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2022 年α/β受体阻滞剂在高血压治疗中应用的中国专家共识(全文)
β肾上腺素能受体(β受体)阻滞剂(β-adrenergicreceptorblockers,βB)是一类重要的心血管病治疗药物,在缺血性心脏病、慢性心力衰竭、高血压和心律失常等疾病防治中发挥着无可替代的作用。《中国高血压防治指南 2010》指出,钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂和βB均可用于高血压的初始与维持治疗。然而,基于以阿替洛尔为代表的第二代βB研究结果,近年来一些国家的高血压防治指南不同程度地下调了βB在高血压临床治疗中的地位[1-3]。对此学术界仍有争议,因为不同种类βB在化学结构、药理学特性以及血流动力学效应等方面存在显著异质性。
作为第三代βB,卡维地洛、阿罗洛尔与拉贝洛尔既能阻滞β受体,还能够阻滞α1受体而发挥血管扩张作用,其降压机制与其他βB不尽相同[4-6]。在此背景下,中国医师协会高血压专业委员会组织专家制定此专家共识,旨在客观评价α/β受体阻滞剂在高血压治疗中的作用,指导此类药物的临床合理应用。
1、βB的分类
βB类药物能够选择性结合β受体,拮抗儿茶酚胺对β受体的激动作用。根据对β1和β2受体选择性高低、水脂溶性大小以及是否部分激动β1和(或)β2受体,此类药物分类如下[7]。
1.1 根据选择性①非选择性βB,代表药物是普萘洛尔;②选择性β1受体阻滞剂,代表药物有阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔;③兼有α1受体阻滞作用的βB,如阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔(均为β受体非选择性)。
1.2 根据溶解性①水溶性βB,如阿替洛尔;②脂溶性βB,如普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛;③水脂双溶性βB,如比索洛尔、阿罗洛尔。
1.3 根据内源性拟交感活性①有内源性拟交感活性的βB,如吲哚洛尔、拉贝洛尔;②无内源性拟交感活性的βB,如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛和奈比洛尔。
βB是一类具有显著异质性的药物,不同选择性、溶解性和有无内源性拟交感活性的βB,具有不同的药代动力学特征和临床作用。一般认为,具有血管扩张作用、选择性较高、具有脂溶性和无内源性拟交感活性的βB更适合高血压治疗。
由于上述药物问世年代不同,结合药理特性,常将βB归类为三代:第一代为非选择性βB;第二代为选择性β1受体阻滞剂。对第一、二代通常称为“传统βB”。第三代是有血管扩张作用的βB:包括通过阻滞α1受体发挥扩血管作用的α/β受体阻滞剂(如卡维地洛、阿罗洛尔等)及不通过α1受体阻滞、但具有内皮依赖性血管扩张作用的新一代βB(如奈比洛尔等)。
2、α/β受体阻滞剂的药理作用
2.1 α/β受体阻滞剂的代表性药物目前国内临床应用的主要有:卡维地洛、阿罗洛尔和拉贝洛尔。3种药物对α和β受体阻滞强度不同[8]。3种药物的主要药理学特点见表1。
2.2 α/β受体阻滞剂降压作用的药理机制
2.2.1 降压作用机制阻滞心脏β1受体可减慢心率,延缓房室传导,抑制心肌收缩,从而降低血压,减少心肌耗氧。阻滞肾小球旁细胞β1受体可抑制肾素分泌,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,发挥降压作用。阻滞血管平滑肌突触后膜α1受体可扩张血管,降低外周血管阻力,降低血压,扩张冠状动脉,增加肾脏血流。α/β受体阻滞剂还能够直接作用于中枢神经系统β受体,通过降低交感神经张力而降低血压。
2.2.2 心血管保护作用α/β受体阻滞剂的心血管作用包括:降低血压、减慢心率、抑制心肌收缩、减少儿茶酚胺心脏毒性、改善心肌重构、控制心律失常[9]、提高心室颤动阈值、预防猝死和降低心力衰竭患者死亡率等[10]。
表1常用α/β受体阻滞剂的药理学特性
α/β受体阻滞剂具有β受体和α1受体双重阻滞作用,因此能部分抵消彼此的不良反应,例如减轻因α1受体阻断所引起的反射性心动过速;减少或消除由于β受体阻断而导致的外周血管收缩和糖、脂代谢异常[11]。
3、α/β受体阻滞剂在高血压临床治疗中的地位
3.1 α/β受体阻滞剂的降压效果α/β受体阻滞剂是有效的降压药物。目前已有多项临床研究证实,α/β受体阻滞剂与利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和钙拮抗剂的降压效果相似[12-17]。国内多中心监测研究结果显示,服用阿罗洛尔4周后收缩压和舒张压分别较治疗前降低达 24.0 和 17.4mmHg(1mmHg=0.133kPa)[18]。一项多中心临床研究入选杓型和非杓型高血压患者,给予阿罗洛尔(20mg/次,2次/d)治疗4周,结果显示,阿罗洛尔能够更显著地降低非杓型高血压患者的夜间血压水平,有助于恢复血压昼夜节律[19]。CENTRAL研究入选无明显心血管并发症的原发性高血压患者,随机分为卡维地洛(80mg/d)组和阿替洛尔(100mg/d)组,治疗4周,结果显示,二者降压效果差异无统计学意义,但与阿替洛尔相比,卡维地洛可明显增加动脉顺应性,改善脉压扩大和中心动脉压增强指数[20]。此外,一项荟萃分析结果提示,卡维地洛降低中心动脉压的效果与血管紧张素受体拮抗剂相似,明显优于阿替洛尔[21]。
3.2 α/β受体阻滞剂在特殊高血压人群治疗中的优势与传统βB一样,α/β受体阻滞剂更适用于伴快速性心律失常、冠状动脉性心脏病(冠心病)、慢性心力衰竭、交感神经活性增高和高动力状态的高血压患者。有研究结果显示,对于中青年单纯舒张期高血压[22]以及高血压合并冠心病[23]、糖尿病[24]、肾功能减退[25]和睡眠呼吸暂停综合征[26]的患者,阿罗洛尔较传统βB具有更大优势。
3.2.1 高血压合并心力衰竭βB可通过抑制交感神经过度激活,改善心力衰竭患者的预后,是心力衰竭治疗的基石药物,因此尤其适用于伴心力衰竭的高血压患者。欧洲卡维地洛和美托洛尔治疗心力衰竭(COMET)研究入选心力衰竭患者 3029 例(537 例合并高血压),比较卡维地洛与美托洛尔的临床效果。结果显示,与美托洛尔组相比,卡维地洛组新发糖尿病(119 例比 145 例)和糖尿病事件(包括糖尿病足、糖尿病肢端坏疽等)的发生率(122 例比 149 例)明显降低[27]。随访5年发现,卡维地洛组全因死亡率也明显减低(34%比 40%)[28],提示对于伴心力衰竭的高血压患者α/β受体阻滞剂比传统βB更具优势。
3.2.2 高血压合并冠心病高血压造成心肌梗死人群归因危险度达17.9%,60%~70%冠心病患者有高血压[29]。作为冠心病的基础用药,βB能够降低交感神经活性,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,有效降压并减慢心率,减少心肌耗氧量,降低左心室负荷,阻止或延缓心室重构。但传统βB不仅影响糖脂代谢,还收缩末梢血管,降低冠状动脉血流储备,导致冠状动脉微循环血流灌注减少[30]。α/β受体阻滞剂除具有传统βB优势外,还具有扩血管作用,可减少对冠状动脉微循环的影响[30]。一项研究入选伴有低冠状动脉血流储备的高血压左心室肥厚患者,随机分为卡维地洛组和美托洛尔组,治疗6个月后发现,两组患者血压和心率均显著降低;与美托洛尔组相比,卡维地洛组左心室质量指数明显减低,肱动脉血管内皮功能、静息状态舒张期冠状动脉血流峰速度和最 大血管扩张程度均显著提高,冠状动脉血流储备也明显增加[23]。
3.2.3 单纯舒张期高血压单纯舒张期高血压在中青年人群中较常见,常伴交感神经兴奋性增高。新近一项多中心、随机、开放、平行对照研究入选以舒张压升高为主的中青年原发性高血压患者 277 例,分为阿罗洛尔(10~20mg/d)组和美托洛尔(25~50mg/d)组。结果显示,阿罗洛尔组较美托洛尔组舒张压降低幅度更大[治疗2周末,(8.8±5.2)比(6.0±4.4)mmHg;治疗4周末,(11.9±6.4)比(9.3±5.3)mmHg];阿罗洛尔对糖脂代谢无不良影响,美托洛尔组总胆固醇和三酰甘油水平轻度升高[22],提示阿罗洛尔是以舒张压升高为主的中青年高血压患者可选择的一种降压药物。
3.2.4 高血压合并慢性肾脏病(chronickidneydis-ease,CKD)50%~75%的CKD患者合并高血压,合理控制血压是CKD治疗的最重要策略之一[25]。交感神经激活能够促进CKD患者肾脏功能恶化,因此βB在此类患者中的应用已得到广泛认同。除传统βB的肾脏保护作用外,α/β受体阻滞剂在降低血压和肾脏血管阻力的同时,不减少肾血流量和肾小球滤过率[31]。一项研究入选高血压合并肾功能不全和左心室肥厚的患者,分为氨氯地平联合贝那普利组和氨氯地平联合阿罗洛尔组,随访2年。结果显示,两组降压效果和对血肌酐水平影响差异无统计学意义,但氨氯地平联合阿罗洛尔组左心室肥厚的消退显著优于氨氯地平联合贝那普利组[32]。一项大样本临床研究显示,对于高血压合并糖尿病患者,卡维地洛的降压效果与美托洛尔相似,但能够显著降低蛋白尿发生率[33]。
3.2.5 高血压合并糖、脂代谢异常高血压人群的糖尿病患病率平均为18%,30%~50%的初诊糖尿病患者合并高血压。由于传统βB可能加重胰岛素抵抗和掩盖低血糖症状,同时增加血清三酰甘油、降低高密度脂蛋白胆固醇水平,因此多国指南均不推荐传统βB作为合并糖脂代谢异常高血压患者的初始降压用药。
与传统βB不同,α/β受体阻滞剂能够增加胰岛素敏感性、稳定血糖水平,对脂蛋白脂酶活性以及血清三酰甘油和高密度脂蛋白胆固醇水平均无不良影响[34-36]。一项随机对照研究将合并2型糖尿病的高血压患者随机分为卡维地洛组和阿替洛尔组,治疗 24 周,结果显示,与阿替洛尔组相反,卡维地洛组空腹血糖、糖化血红蛋白和三酰甘油水平明显下降,胰岛素敏感性和高密度脂蛋白胆固醇水平显著增高,且脂质过氧化反应明显受抑制[36]。卡维地洛和美托洛尔在治疗高血压中的比较(GEMINI)研究入选已使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗的高血压合并2型糖尿病患者 1235 例,随机分为美托洛尔组和卡维地洛组,治疗后卡维地洛组血压从 149/87 降至 131/77mmHg,美托洛尔组从 149/86 降至 132/77mmHg,两组降压效果差异无统计学意义。与基线相比,美托洛尔组糖化血红蛋白和三酰甘油水平显著增加,胰岛素敏感性无明显变化,而卡维地洛组糖化血红蛋白和三酰甘油水平无显著改变,胰岛素敏感性明显增强[33]。
3.2.6 妊娠期高血压拉贝洛尔能够直接扩张血管,降低血压,且不影响胎盘和肾脏血流量,还可促进胎肺成熟。合理剂量范围内,一般无血压过低和反跳现象,同时不会像其他扩张血管药物那样引起明显的反射性心
动过速[37]。新近一项荟萃分析共纳入7项临床研究、重度妊娠期高血压患者363例,评估静脉应用拉贝洛尔和口服硝苯地平在妊娠期高血压治疗中的有效性和安全性,结果显示,二者同样安全有效[38]。
拉贝洛尔是目前仅有被推荐用于妊娠高血压的α/β受体阻滞剂。2013 年欧洲高血压学会(EuropeanSocietyofHypertension,ESH)和欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)高血压管理指南指出,拉贝洛尔、甲基多巴和硝苯地平是妊娠期高血压患者优选降压药物,先兆子痫时可静脉应用拉贝洛尔[3]。2014 年日本高血压管理指南推荐,妊娠期高血压患者单药治疗可优选拉贝洛尔[2]。中国《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》推荐妊娠期高血压患者可口服拉贝洛尔(Ⅰ,A),如口服药物效果欠佳,可静脉应用拉贝洛尔(Ⅰ,A),不推荐使用传统βB(如阿替洛尔等)[39]。
3.2.7 高血压合并脑卒中高血压是引起脑卒中的主要危险因素,约70%的脑卒中与血压升高有关[40]。缺血性脑卒中患者中 70%伴有高血压,而出血性脑卒中几乎100%合并高血压。脑卒中后早期控制高血压和低血压试验(CHHIPS研究)入选 179 例伴有高血压(收缩压>160mmHg)且发病36h内的脑卒中患者,随机分为拉贝洛尔组(n=58)、赖诺普利组(n=58)和安慰剂组(n=63)。结果显示,治疗组较安慰剂组治疗后24h内收缩压下降更显著(21比11mmHg),无早期神经功能恶化等不良事件发生,脑卒中后3个月治疗组较安慰剂组的死亡率减半(9.7%比 20.3%;P=0.05),拉贝洛尔组的死亡
人数也低于赖诺普利组(4例比7例)[41]。因此,α/β受体阻滞剂适用于高血压合并脑卒中患者,尤其适合脑卒中后的高血压治疗。
3.2.8 高血压合并原发性震颤原发性震颤也称特发性震颤,是一种常见的运动障碍性疾病,多见于年龄>40 岁的中老年人群。普萘洛尔是治疗原发性震颤的经典一线药物,但因其易通过血脑屏障,可能出现中枢神经系统不良反应(如头昏、精神抑郁等)导致应用受限。与普萘洛尔相比,阿罗洛尔的β受体阻滞活性是其4~5倍,且相对不易通过血脑屏障,较少产生中枢神经系统不良反应[42]。一项多中心、随机、多剂量交叉对照研究入选 175 例原发性震颤患者,分别给予阿罗洛尔10、20、30mg和普萘洛尔40、80、160mg治疗6周(每种剂量治疗2周)后洗脱2周,再交叉互换治疗6周。结果显示,阿罗洛尔与普萘洛尔同样具有抗震颤作用,但阿罗洛尔组FAHN临床震颤评分明显优于普萘洛尔组[43]。因此,阿罗洛尔更适用于合并原发性震颤的高血压患者。
3.2.9高血压合并外周动脉疾病既往认为βB可能加重外周动脉收缩和组织缺血,因此合并严重外周动脉疾病的高血压患者应慎用。一项纳入6项临床研究、119例外周动脉疾病患者的分析结果显示,传统βB(阿替洛尔、普萘洛尔、吲哚洛尔和美托洛尔)对间歇性跛行患者步行距离无明显影响[44]。2013 年ESH/ESC高血压管理指南指出,没有证据显示服用βB能够使合并轻中度肢体缺血的外周动脉疾病患者症状加重[3]。
与传统βB不同,α/β受体阻滞剂能扩张外周血管、降低血管阻力,理论上可能更适合于高血压合并外周动脉疾病患者,但使用中应密切观察肢体缺血症状。
4α/β受体阻滞剂的临床应用
4.1 用药原则和方法阿罗洛尔、卡维地洛和拉贝洛尔对β受体和α1受体阻滞强度不一,因此临床效果存在一定差异。加之不同患者对药物反应性不同,用药需遵循个体化原则。一般从小剂量开始,根据患者血压和心率反应以及耐受状况调整剂量。各种α/β受体阻滞剂用于降压治疗的使用方法和剂量建议如下。
4.1.1 盐酸阿罗洛尔口服起始剂量5~10mg/次,2 次/d。可根据患者年龄、心率和心功能状况等适当增减剂量。建议老年患者可从每次5mg起始用药。血压控制不良或难治性高血压患者剂量可增至 30mg/d。
4.1.2 卡维地洛常用起始剂量为 10~12.5mg/d,分2次口服,可酌情增至 20~25mg/d。最 大剂量不超过 50mg/d,分2次服用。
4.1.3 盐酸拉贝洛尔用于妊娠期高血压,口服 50~150mg,3~4次/d。静脉注射...