曹丽华，秦萍萍，文晓婷
（盐城市第一人民医院皮肤科，江苏 盐城 224000）
银屑病是由遗传、环境及皮肤和血液炎性因子分泌增多共同导致的一种高流行、慢发展的慢性系统性炎症性皮肤病，患病率为0.5%～2%［1-2］。斑块状银屑病是寻常型银屑病最为常见的类型，临床常采用糖皮质激素、维A 酸类药物等局部用药，以及系统用药、光疗等方法进行治疗［3-4］。随着对银屑病的研究不断深入，小分子药物在临床上逐步应用。阿普米司特片是一种磷酸二酯酶4（PDE4）小分子口服抑制剂，能抑制PDE4 的表达，从而增加环磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制炎性因子水平，减轻银屑病的临床症状［5］。阿普米司特片是精准医学理念下的产物，能广泛抑制PDE4 各类亚型，具有较常规药物毒性更低、靶细胞治疗更精准等优势，但国内报道较少。本研究以40 例中重度斑块状银屑病患者作为研究对象，探讨阿普米司特片治疗效果，以期为临床合理用药提供参考。
1.1 研究对象 选取盐城市第一人民医院皮肤科2021 年03 月～2022 年12 月收治的中重度银屑病患者80 例，采用随机数字表法随机分为观察组（n=40）和对照组（n= 40）。纳入标准：① 符合《中国银屑病诊疗指南（2018 完整版）》等［6］诊断标准；
② 入组前3 个月未使用本研究相关或影响本研究结果的治疗银屑病药物；
③ PASI 评分≥10 分；
④ 治疗期间严禁饮酒及使用其他可能发生药物相互作用的药物。排除标准：① 肝肾功能损伤、血脂异常、心功能损害者；
② 对本研究药物过敏者、酒精中毒者；
③ 活动性感染者（如活动性肺结核等）；
④ 妊娠期、哺乳期妇女；
⑤ 胰腺炎病史、肥胖、恶性肿瘤；
⑥转院、依从性差。
观察组男性22 例，女性18 例；
年龄37 ～55 岁，平均年龄（43.77±5.32）岁；
病程1 ～18 年，平均病程（5.92±1.15）年；
吸烟史17 例；
饮酒史25 例；
基础疾病史：高血压15 例、糖尿病7 例、高血脂17 例、高尿酸血症23 例、冠心病4 例。对照组男性24 例，女性16 例；
年龄35 ～58 岁，平均年龄（43.52±5.85）岁；
病程1 ～20 年，平均病程（5.98±1.26）年；
吸烟史19 例；
饮酒史23 例；
基础疾病史：高血压13 例、糖尿病7 例、高血脂19 例、高尿酸血症27例、冠心病5 例。2 组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会批准（编号：DCH2021LS0312），所有患者均知情同意。
1.2 治疗方法 对照组采用前4 周口服20 ～30mg/d 的阿维A 胶囊（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20010126），第4 ～8 周用药量变为20 ～50mg/d。外用卤米松乳膏（香港澳美制药有限公司，国药准字HC20181019），2 次/d。观察组采用阿普米司特片（Patheon Inc.，国药准字HJ20210067），具体用药如下：第1d 仅服用10mg，1 次/d；
第2d 早晚服用各10mg；
第3d 早服用10mg、晚服用20mg；
第4d 早晚各服用20mg；
第5d 早服用20mg、晚服用30mg；
从第6d 开始增量至30mg/次，早晚各1 次，另外加用卤米松乳膏，用法与对照组一致。期间严密观察患者肝肾功能、血常规、血脂、尿常规等指标，防止并发症的发生。2 组均治疗16 周。
1.3 观察指标 银屑病皮损和生活质量指标：采用银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）［7］评价患者治疗前后银屑病严重程度，评价部位包括头部、上肢、躯干、下肢，按不同部位及计算比例进行加和计算得到PASI。采用皮肤病生活质量指数（DLQI）［8］评价患者治疗前后生活质量，分为4 个等级10 个问题，每个问题评分0 ～3 分，总分30 分，得分越高，生活质量越差。临床症状改善时间：收集2 组治疗期间皮肤瘙痒、红斑、浸润、脱屑等临床症状改善时间。临床疗效［9］：分为显效、有效、无效等级，其中① 显效：临床症状、体征明显改善，PASI 较治疗前下降≥75%。② 有效：临床症状、体征有改善，但PASI 评分下降区间为50%～74%。③无效：临床症状、体征改善不明显或恶化，PASI 评分下降≤50%。总有效率=（①+②）/40×100%。炎性因子变化：2 组治疗前后空腹采血5mL，采用全自动生化分析仪（酶联免疫吸附法）分析白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ-干扰素（IFN-γ）水平。不良反应情况：按照《中国银屑病诊疗指南（2018 完整版）》［6］要求，收集2 组治疗期间胃肠道反应、皮肤灼热、药物性皮炎、肝肾功能异常、血脂代谢异常等不良反应情况。
1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0，计量资料符合正态分布采用（±s）表示，采用t检验进行分析；
计数资料采用［n（%）］表示，采用χ2检验进行分析；
等级资料采用［n（%）］表示，采用秩和检验；
组内比较采用SNK-q 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 2 组治疗前后PASI 和DLQI 变化情况 观察组治疗后PASI、DLQI 评分均低于对照组（P＜0.05），见表1。
表1 2 组治疗前后PASI 和DLQI 变化情况（±s，分）
表1 2 组治疗前后PASI 和DLQI 变化情况（±s，分）
注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05。
组别 例数（n） PASI DLQI治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 19.76±4.18 11.29±2.84a 18.95±4.32 12.60±3.01a观察组 40 19.25±4.22 7.11±2.57a 18.83±4.45 9.59±2.47a t—0.543 6.902 0.122 4.889 P—0.589 ＜0.001 0.903 ＜0.001
2.2 2 组皮肤临床症状改善时间 观察组皮肤瘙痒、红斑、浸润、脱屑等临床症状改善时间均较对照组缩短（P＜0.05），见表2。
表2 2 组皮肤临床症状改善时间（±s，周）
表2 2 组皮肤临床症状改善时间（±s，周）
注：*P ＜0.05。
组别 例数（n） 瘙痒 红斑 浸润 脱屑对照组 40 13.26±3.82 13.83±4.37 12.87±4.22 13.58±3.75观察组 40 10.11±2.95 11.32±3.50 10.05±3.57 9.53±2.72 t—4.128 2.835 3.227 5.529 P—＜0.001 0.006* 0.002* ＜0.001
2.3 2 组临床总有效率对比 观察组临床总有效率高于对照组（P＜0.05），见表3。
表3 2 组临床疗效对比［n（%）］
2.4 2 组炎性因子变化情况 观察组治疗后IL-2、TNF-α、IFN-γ 水平均低于对照组（P＜0.05），见表4。
表4 2 组炎性因子变化情况（±s，pg/mL）
表4 2 组炎性因子变化情况（±s，pg/mL）
注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05。
组别 例数（n） IL-2 TNF-α IFN-γ治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 35.83±7.11 26.31±5.88a 63.82±10.71 45.59±7.82a 44.74±7.82 33.28±6.11a观察组 40 35.66±7.39 19.25±4.75a 63.95±11.06 31.26±6.18a 44.81±7.65 22.68±5.75a t-0.105 5.907 0.053 9.093 0.04 7.990 P-0.917 ＜0.001 0.958 ＜0.001 0.968 ＜0.001
2.5 2 组不良反应情况 观察组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），见表5。
表5 2 组不良反应情况［n（%）］
银屑病是由炎性反应、微血管扩张及环境、遗传等多重因素协同作用导致的一种慢性、复发性皮肤病［10］。斑块状银屑病是临床常见的寻常银屑病之一，病情反复，治疗较其他类型银屑病困难［11］。随着精准医学的发展，作用于PDE4/cAMP 信号通路的银屑病治疗小分子药物孕育而生，其较阿维A 酸、甲氨蝶呤等传统治疗药物对器官毒性低，不良反应少等优势［12-14］。阿普米司特片是PDE4 抑制剂，在各类PDE4 亚型抑制效果没有明显选择性，能有效缓解银屑病临床症状［15］。目前，国内对阿普米司特片的临床治疗报道罕见。本研究采用回顾性病例对照研究方法，分析银屑病常规药物与阿普米司特片治疗斑块状银屑病的临床疗效。
本研究发现，观察组治疗后PASI、DLQI 评分均低于对照组，且临床症状缓解时间及临床总有效率均优于对照组。提示阿普米司特片能改善斑块状银屑病的皮损面积和严重程度，缩短患者临床症状缓解时间，提高患者的生活质量，临床疗效确切。可能是阿普米司特片通过抑制PDE4 的表达，降低了cAMP 水解成为AMP 的发生，使cAMP 水平增加，并刺激了cAMP/PKA 信号通路和环核苷酸门控离子通道，从而减少T 辅助细胞的表达和释放，起到抗炎作用，进而减少皮损，促进患者康复［16］。本研究进一步分析患者炎性因子变化情况，发现观察组治疗后IL-2、TNF-α、IFN-γ 水平均低于对照组。提示，阿普米司特片能有效降低斑块状银屑病患者的炎性因子水平，可能是阿普米司特片通过cAMP/PKA 信号通路，使活化的PKA 刺激cAMP 反应元件（CRE），巨噬细胞等免疫细胞的IL-10 等炎性因子与CRE 特异性结合，激活CREB 结合蛋白、同源蛋白P300 等因子，进而抑制NF-κB 的转录和表达，从而使白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等表达抑制，降低炎性反应，减少免疫细胞浸润，进而达到缓解银屑病临床症状的效果，减轻银屑病的表皮损害［17-18］。
维A 酸是临床常用于治疗各类银屑病的药物，具有较高的生物利用度，其不良反应主要为血脂代谢异常、肝炎、黏膜与皮肤损害等，与维生素A、甲氨蝶呤等产生药物相互作用，影响治疗效果。阿普米司特片是一种新型PDE4 抑制剂，但在存在活动性感染、充血性心力衰竭、多发性硬化、恶性肿瘤等银屑病患者中不得应用。为此，本研究遵循国内银屑病诊疗指南，严格做好银屑病的患者纳入与排除工作，评估患者血脂、肝肾功能、心功能等情况，以及了解患者既往病史、现病史，综合研究了患者临床治疗方案。本研究观察2 组治疗期间的不良反应，发现基本为皮肤灼热、皮疹、胃肠道反应等，均较轻微，但对照组的不良反应发生率仍较高，体现出小分子药物在治疗银屑病的优势。可能原因如下：一是本研究严格入选研究对象，使治疗药物能按照相关指南应用于患者，同时加强患者治疗期间不良反应监测，进而降低了不良反应的发生。二是阿普米司特片通过口服可以很快进入细胞靶点，起效更快，所需药物剂量更小，且药物毒性较阿维A 酸低，可以更好的降低斑块状银屑病患者不良反应发生的可能，降低药物治疗成本效益，更能满足临床治疗需求。值得注意的是，本研究纳入患者已排除既往存在高血脂、肥胖等情况，并及时纠正患者饮食习惯，加强运动，改善了血脂异常状况，但本研究纳入患者数量较少，需进一步收集数据研究。
综上所述，阿普米司特片能有效改善斑块状银屑病患者临床症状，降低炎性反应，提高患者生活质量，值得推广使用。
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