王露露，张明明，李书娇，邢凯，侯昕玥，亢泽峰
非动脉炎性前部缺血性视神经病变（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION）是一种多发于中老年患者的视神经疾病，该病的病因复杂，一般认为是由供应视神经的睫状后短动脉低灌注和缺血引起的视神经功能紊乱及一系列病理性变化[1]，往往出现视野缺损、视力下降甚至丧失等症状[2]。临床上对NAION 的治疗主要有全身应用糖皮质激素、血管扩张剂、神经保护剂等[3-4]，但目前尚未建立治疗的金标准[5]。近年的研究[6-8]表明，鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）作为神经保护剂应用于缺血性视神经病变能够有效保护视神经，并减轻因缺血、细胞毒性造成的视神经损伤，但现有研究的多数样本量较小，证据力不强，因此，本研究对以往发表的采用mNGF 治疗NAION 的文献进行Meta分析，评价其治疗的有效性及安全性，希望为mNGF 治疗NAION 的临床应用提供更高级别的循证医学证据。
1.1 文献检索策略
检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库报道的mNGF 治疗NAION 的相关文献，检索时间为建库至2023 年2 月，语种限定中文和英文。中文检索词为“鼠神经生长因子”“神经生长因子”“营养神经”“缺血性视神经病变”“非动脉炎性前部缺血性视神经病变”“随机对照”，英文检索词为“nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy”“ischemic optic neuropathy” “mouse nerve growth factor” “randomized controlled” “RCT”。
1.2 纳入标准
（1）研究类型：均为随机对照试验（clinical randomized controlled trial，RCT）研究；
（2）研究对象：有明确的诊断标准，经临床诊断为NAION 患者；
（3）干预措施：治疗组给予mNGF，对照组不给予mNGF，所有受试者此前未经其他方法治疗；
（4）结局指标：通过比较治疗前后的视力、视野、电生理等检查中的1项或多项指标得出了总有效率。
1.3 排除标准
（1）综述、病例报告、理论探讨或动物/细胞实验；
（2）重复发表的文献；
（3）干预措施不符合的文献；
（4）结局指标不完整或无法提取数据的文献。
1.4 文献的资料提取和质量评价
由2名研究者独立进行文献的筛选和数据的提取。提取资料项目包括作者、试验设计、研究方法、干预措施、结局指标与评价、不良反应情况。依据Cochrane评价员手册[9]中纳入文献的偏倚风险，在随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据完整性和选择性报告结果方面逐条对最终纳入研究的文献进行方法学质量评价。
1.5 统计学方法
采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。计数资料用比值比（odds ratio，OR），以95%可信区间（confidence interval，CI）表示；
计量资料采用均数差（mean difference，MD）表示。对研究进行异质性分析，若P＞0.1 且I2≤50%时，提示同质性较好，采用固定效应模型分析效应量；
若P≤0.1 或I2＞50%时，提示异质性较大，寻找异质性原因，并进行亚组分析或敏感性分析，若未找到异质性原因，则排除明显的异质性临床研究后采用随机效应模型分析效应量；
若排除异质性文献之后各研究结果之间仍存在明显的临床或者统计学差异则采用描述性分析。当P＜0.05 时，认为差异有统计学意义。
2.1 文献检索及筛选结果
共检索得到文献165 篇，根据纳入标准与排除标准进行剔除后，最终纳入18篇文献[6-8,10-24]，筛选流程如图所示（图1）。
图1 文献筛选流程
2.2 纳入文献的基本特征
共纳入18 篇[6-8,10-24]文献，1,507 例患者（1,573 只眼），其中治疗组759 例（797 只眼），对照组748 例（776 只眼）。纳入研究的基本信息如表所示（表1）。
表1 纳入文献的基本特征
2.3 纳入文献质量评价
18 篇文献[6-8,10-24]均为RCT 研究，其中5 篇[10-14]使用随机数字表进行分组，2 篇[19,21]为双盲RCT 研究，但未说明具体的随机方法和盲法实施方案。所有纳入研究数据完整，基线具有可比性，质量评价如图所示（图2、图3）。
图2 偏倚风险分析图
图3 偏倚风险汇总图
2.4 总有效率
纳入18项研究[6-8,10-24]均以总有效率作为结局指标，异质性检验I2=0%，P=0.980，无异质性，故选用固定效应模型分析。治疗组总有效率高于对照组（图4），差异有统计学意义[OR=4.810，95%CI（3.480，6.650），Z=9.540，P=0.000]。进行敏感性分析，未发现任何1篇文献对本结果造成较大干扰，说明本结果具有较好的稳定性。
图4 mNGF治疗NAION总有效率的Meta分析
2.5 视力
纳入研究中，虽都有视力作为结局指标，但表现形式不同，且视力等级分配不统一，故选择记录治疗后对数视力的均值及标准差作为结局指标的5 篇文献[10,14,16,21-22]。异质性检验I2=0%，P=0.550，无异质性，选择固定效应模式进行Meta 分析。结果显示，治疗组视力提高优于对照组（图5），差异有统计学意义[MD=0.120，95%CI（0.080，0.170），Z=5.430，P=0.000]。
图5 mNGF治疗NAION视力的Meta分析
2.6 视野
8 项研究[10,13-14,17,21-24]中记录了平均视野缺损度，异质性检验I2=57%，P=0.020，异质性较大，逐一剔除文献进行敏感性分析，发现吴雅冰[24]的研究异质性较大，进一步进行敏感性分析异质性来源，考虑可能是纳入病例的病程较短，视野损伤程度较轻导致。剔除该文献后，选择随机效应模式进行Meta 分析。结果显示，治疗组平均视野缺损度优于对照组（图6），差异有统计学意义[MD=-1.960，95%CI（-2.560，-1.360），Z=6.400，P=0.000]。
图6 mNGF治疗NAION视野平均缺损度的Meta分析
2.7 电生理P100峰潜时
6 项研究[10-11,14,21-22,24]记录了视神经电生理P100峰潜时，异质性检验I2=0%，P=0.900，无异质性，选择固定效应模式进行Meta 分析。结果显示，治疗组电生理P100峰潜时低于对照组（图7），差异有统计学意义[MD=-8.650，95%CI（-11.610，-5.700），Z=5.740，P=0.000]。
图7 mNGF治疗NAION电生理P100峰潜时的Meta分析
2.8 视神经平均纤维层厚度
3 项研究[11,13,23]中记录了视神经平均纤维层厚度，异质性检验I2=98%，P=0.000，异质性较大，逐一剔除文献进行敏感性分析，发现陈凯[23]的研究异质性较大，进一步进行敏感性分析异质性来源，考虑叶东升[13]及董洁玉[11]的研究为视神经水肿期，陈凯的研究为视神经萎缩期，视神经纤维层厚度基线不统一造成异质性较大。剔除该文献后，选择随机效应模式进行Meta 分析。结果显示，治疗组视神经平均纤维层厚度高于对照组（图8），差异有统计学意义[MD=10.420，95%CI（8.300，12.540），Z=9.650，P=0.000]。
图8 mNGF治疗NAION视神经平均纤维层厚度的Meta分析
2.9 不良反应
8 篇文献[10-11,14,16,18-19,23-24]进行了安全性评价，6 篇文献[14,16,18-19,23-24]报道了不良反应，主要为局部注射mNGF 后出现的局部刺激、疼痛、硬结；
其中1 篇文献[14]报道了口干、头晕、心慌不良反应。症状一般较轻，不影响治疗，多自行缓解。
2.10 偏倚分析
对18 项研究[6-8,10-24]总有效率进行偏倚分析，各研究点均落在漏斗图内部（图9），但对称分布欠佳，说明存在一定的发表偏倚，分析可能与纳入文献研究样本量较少或没有采用盲法等高证据级别的研究方案有关。通过逐一剔除单篇文献分别对结局指标进行敏感性分析，结果显示合并效应值稳定，结论可靠。
图9 mNGF治疗NAION总有效率的发表偏倚分析
NAION 的常规治疗多为应用小剂量糖皮质激素、血管扩张剂及神经保护剂等[3]。然而，临床上尚缺乏公认有效的治疗方法，如何抑制视神经缺血损伤，并进行损伤后修复，实现形态认知等高级视功能的重建，是目前临床研究的难题。
近年来，国内外学者对视神经保护进行了很多基础研究，研究方向大多是针对凋亡机制进行干预，例如补充外源性神经营养因子[25-26]，其是目前发现最早、最重要的神经营养因子，主要通过与其特异性受体结合，介导细胞分化、活化、增殖等多种生物学效应[27-30]。脑缺血和神经免疫相关研究[31-33]认为，通过抑制一氧化氮合成酶的激活、兴奋毒性氨基酸的释放、氧自由基应激、调控凋亡基因、促进神经递质功能恢复等途径，能够起到神经保护作用。
mNGF 是从小鼠颌下腺中提取的神经生长因子[34]，被广泛应用于神经损伤疾病的治疗中[35]，其在促进损伤神经恢复中可发挥神经营养剂的作用[36]，还能减轻发病后神经水肿[37]、促进施万细胞增殖、加速清除变性坏死髓鞘，并减少髓鞘进一步脱髓鞘病变[38]。mNGF 不仅具有调节损伤神经修复机能的作用，而且对正常存活细胞也有营养作用，在生理和病理状态下对中枢及周围神经元细胞的生长、发育、再生和功能表达均具有重要的调控作用，还能促进神经细胞的突触生长活性，从而提高视网膜神经节细胞的生理功能[39]，加快视神经传导速度，增强视野光敏感度[40]，以及通过干预瞳孔减轻视力下降[41]，保护视功能。
mNGF 在临床中应用已经较为广泛，尤其对于外伤性视神经病变疗效显著。在NAION 的治疗中应用mNGF 还未能被广泛接受，文献检索没有发现mNGF 治疗NAION 的多中心、大样本的RCT 研究，也未检索到较高质量的循证医学证据，仅检索到单中心的小样本研究，因此其证据强度不足，有必要对相关研究进行系统评价，以提供更可靠的临床用药的循证医学证据。本研究再此基础上进行Meta分析，纳入的18 篇文献[6-8,10-24]均为RCT 研究，经质量评价及偏倚风险评估，认为Meta 分析结果具有一定的可信度。本研究主要对总有效率、视力、视野平均缺损度、电生理P100峰潜时、视神经纤维层厚度5 个结局指标进行分析，NAION 经mNGF 治疗较常规治疗疗效显著，有利于改善视力及视野平均缺损度，缩短P100峰潜时，早期应用mNGF 能够有效减轻水肿且能防止视神经进一步萎缩，为后续视功能稳定及恢复奠定良好的基础。
本研究具有一定的局限性，纳入的18 篇文献[6-8,10-24]虽然均为RCT 研究，但除张颖[19]、郝娟[21]的研究提到双盲之外，其余文献均未明确提及盲法，对于随机方法、分配隐藏等未能详细阐述。纳入的研究使用mNGF 治疗的疗程不完全相同，又因纳入研究文献数较少，可能会对结局指标造成一定的影响。未能根据疗程进行亚组分析，因此，临床疗效跟用药疗程之间的关系尚需进一步验证。未来仍需要更多高质量的多中心、随机、双盲临床试验，以进一步获得mNGF 治疗NAION 疗效的高级别循证医学证据。
综上所述，mNFGF 治疗NAION 具有一定优势，可有效改善患者视力、视野等视功能，且具有良好的安全性，值得在临床中推广使用。
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