孙志超，张丽霞，魏宇娇，倘孟莹，陈爽
青光眼是全球导致失明的第二大原因，可出现视网膜神经节细胞及轴突损害，引起获得性视神经萎缩等病理改变与特征性视功能损害[1]。原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）是一种常见的青光眼类型，其特征为房角开放，出现青光眼性视盘病变与青光眼性视野改变，其亦受角膜生物力学相关参数的影响[2]。研究[3]表明，2020年全球50 岁及以上人群中度和重度视力损害的患者有413 万例患有青光眼，因青光眼致盲的有360万例。专家[4]预测2040年全球青光眼患者人数将增至1.118 亿。青光眼的防治已然成为国内外临床研究重点及社会关注热点。目前中医药对POAG 具有很好的治疗效果，但POAG 中医辨证分型尚未统一，不同学者提出的证型不尽相同[5-6]。本研究运用基于中医证素为核心的“证素辨证法”，深入探究POAG 中医证素的分布规律，为临床POAG 的辨证系统化及标准化提供了思路与参考。
1.1 研究资料
纳入建库至2022 年12 月31 日中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方医学、维普（VIP）、中国生物医学文献（China Biology Medicine，CBM）数据库中临床研究、病例报告等相关文献。
1.2 纳入标准
（1）POAG 诊断明确；
（2）有明确的中医证型，涉及证候或症状分布，且有明确病例数；
（3）同一研究以不同角度发表的文章只选择其中1篇。
1.3 排除标准
（1）综述、基础研究等文献；
（2）未明确证型的文献；
（3）文献研究对象合并其他疾病；
（4）无法获得全文文献。
1.4 研究方法
以原发性开角型青光眼、青光眼、青风内障、POAG、原发性青光眼为关键词进行文献检索，将获取题录信息导入EndNote 20 软件，由2 名研究者进行独立筛选。通过删除重复文献-摘要阅读-全文阅读进行文献的整理，将最终纳入文献进行对比，如有异议，由第3人进行协商决定。采用Excel软件提取纳入文献中的标题、疾病、证型、证候等构建POAG 证素研究数据库。参照《证素辨证学》[7]《中医临床诊疗术语·证候部分》[8]《中医诊断学》[9]《中医药学名词》[10]，对相关中医证候、症状及证型进行拆分规范。如将“肝肾不足证”“肝肾不足型”“肝肾不足”“肝肾亏虚证”“肝肾两虚证”规范为肝肾两虚证；
将“夜间尿多”规范为“夜尿多”；
将组合证候“失眠多梦”规范为“失眠”“多梦”等。证素的提取可为病位证素和病性证素。参照《证素辨证学》[7]“证候辨证素量表”对文献相关证候进行证素提取。
1.5 统计学方法
本研究采用二分类方法处理文献资料，以文献为行，同一文献中出现不同证型则累计统计文献，证素、证型、证候为列，以“1”“0”（1 表示有，0 表示无）录入数据库。各证候对证素贡献度之和作为证候辨证素的权值：总权值＜14，该证素的诊断不能成立；
总权值在14～20，该证素属于Ⅰ（一级，较轻）；
总权值在21～30，该证素属Ⅱ（二级，明显）；
总权值＞30，该证素属Ⅲ（三级，严重）[7]。
2.1 一般情况
初步检索获得文献3,427 篇，排除重复文献976 篇，阅读标题及摘要后排除1,997 篇，根据纳入排除标准排除346 篇，阅读全文后排除384 篇，最终纳入文献70篇。文献检索流程如下（图1）。
图1 文献筛选流程图
2.2 证素、证型、证候分布情况
以文献为行即1 个条目，同一文献中出现不同证型则累计统计文献，证素、证型、证候为列，共形成122个条目。
2.2.1 证素分布 共提取证素23 个，共出现579 次（表1），其中病位证素8 个，以肝最多，为95 次（16.41%），其次为心神（21 次，3.63%）、肾（20 次，3.45%）等；
病性证素15 个（表2），以阴虚证素最多为76 次（13.13%），其次为阳亢（57 次，9.84%）、气滞（55 次，9.50%）、气虚（39 次，6.74%）、血虚（39 次，6.74%）等。
表1 POAG病位证素频次统计
表2 POAG病性证素频次统计
2.2.2 证候分布 共提取证候142 个，排名前5 位为视物模糊（77 次，5.01%）、脉弦（66 次，4.29%），眼胀及胀痛（66 次，4.29%）、头晕（62 次，4.03%）、脉细（58次，3.77%）等（表3）。
表3 POAG证候频次统计
2.2.3 证型分布 共提取出32 种证型（表4），最多为肝郁气滞证，共25 次（35.71%），其次为肝肾阴虚证（14 次，20%）、肝肾两虚证（12 次，17.14%）、肝郁化火证（11 次，15.71%）、痰湿内蕴证（10 次，14.29%）。
表4 POAG证型分布情况
2.3 关联规则分析
2.3.1 证素、证候关联规则分析 证素、证候之间的关联规则可阐释各中医证素之间的关系。使用R语言中Apriori 函数对证素、证候之间进行关联规则分析，设定参数为支持度为≥10%，置信度≥40%，提升度＞1。对核心证素的前20 项关联规则，按提升度降序排列（表5、表6）。证素关联较高的组合为：（1）血虚，阳虚-气虚，（2）阳虚-气虚，（3）脾-气虚。证候关联较高的组合为：（1）舌苔黄-舌质红，（2）脉弦，舌苔黄-舌质红，（3）口苦，舌苔黄-舌质红。
表5 POAG证素关联规则
表6 POAG证候关联规则
2.3.2 证素-证候的关联规则 对核心证素和证候进行关联规则分析，共得到826 条关联规则（表7）。关联较高的组合为：（1）口苦，脉数，脉弦，舌苔黄，舌质红-热；
（2）口苦，脉弦，舌苔黄，舌质红，食少-热；
（3）口苦，脉数，脉弦，情志抑郁，舌质红-热。
表7 POAG证素-证候关联规则
2.4 核心证素的证候分布规律
结合讨论证素、证候及证素-证候之间的关联规则总结POAG 核心证素的证候分布规律。其中，口苦、咽干、脉弦与各核心证素均关系密切，各核心证素之间具有相似亦有不同证候特征（表8）。
表8 POAG核心证素的证候特征
数据挖掘技术现已广泛运用于中医药辨证论治的全过程，能够对中医药理论进行深入挖掘，以实现更加准确和有效的中医药诊断和治疗[11]。数据挖掘算法临床中可根据中医药理论构建模型，对中医药的多个因素（如病因、证候、治法、治则、方药等）行综合分析，为中医药临床提供更全面的参考和指导。应用数据挖掘技术将中医证候、证素、证型三者的关联规则量化与可视化，为临床正确辨证提供证据及参考。目前，POAG 的中医证型尚未形成规范统一，中医药辨证缺乏信服力。证候是辨证的基础，证素是辨证的关键，证型是辨证的结果，以症为据，从症辨证，以证素为核心，深入研究POAG的证素分布规律及“证候-证素-证型”之间的关联规则，对POAG 的中医辨证科学性及系统性具有重要意义。
通过对POAG 的临床证候进行挖掘分析发现POAG 常见的眼部症状有视物模糊、眼胀及胀痛、瞳神散大、视野缩窄等，全身症状包括头晕、口苦、情志抑郁、胁胀、咽干、失眠胸闷等，主要舌脉为脉弦、脉细、舌质红、苔黄等。虽发病具有隐匿性，多无明显症状，而通过本研究发现本病应多注重全身的临床症状，应用中医整体观将局部症状与全身症状相结合进行辨证。
根据各证候对证素的权值进行重新提取相关证素得到病位证素主要有肝、心神、肾、脾等，病性要素主要有阴虚、阳亢、气滞、气虚、血虚、热、血瘀等，这与以往文献研究证素分布规律相似[12]。肝作为POAG 核心证素与肝的生理关系密切，肝开窍于目的中医理论奠定了从肝治目的理论依据。肝气通于目，肝气条达情志与调畅气机，方能气血上充于目。肝的生理功能亦与常见证型肝郁气滞证密切相关。目受血而能视提出肝血可直接影响眼的功能状态。病理状态下，肝失疏泄、肝肾不足为本病的发病基础，气血阴阳失调，气滞、血瘀、痰、湿、等虚实错杂，多属本虚标实之证。本研究发现POAG 病位亦可影响心神，心藏神，肝主情志，POAG作为不可逆致盲眼病，无疑对患者的情志造成影响，情志与病情可形成恶性循环，故在临床诊断中应重视患者的情志变化。
临床中POAG 最常见的证型有肝郁气滞证、肝肾阴虚证、肝肾两虚证、肝郁化火证、痰湿内蕴证、气虚血瘀证等。本病属中医“青风内障”范畴，《秘传眼科木论》[13]中此病“因五脏虚劳所作”，虚实结合。张丽霞等[14]从病证结合的角度剖析了POAG 的病因病机与诊疗，认为本病初起多实，以肝郁气滞证、水湿停滞证多，日久多虚，可见本虚标实之证，多见肝、脾、肾三脏亏虚，气血虚弱，兼以痰浊、瘀血等病理产物为标实之象。钟缘等[15]结合“天人相应”思想，亦从“日节律”结合POAG 根本病机的角度阐明了择时“对症”治疗POAG 的新思路。王利民等[16]从郁论治青光眼，即“气郁”“血郁”“痰郁”，与本研究中肝郁气滞证、痰湿内蕴证、气虚血瘀证大体一致。
关联规则分析在中医药研究中的应用日益广泛深入，可从临床文献资料等大数据中挖掘发现隐藏的辨证论治的联系与规律[17]。证素之间的关联规则不仅仅局限于从证素到证型的固定的辨证思维，亦可通过各证素之间的关联规则以判别可能存在更多的证型组合可能[18]，如表4 中肝证素与阳亢、热、气滞、阴虚等具有强关联规则；
阴虚证素与热、肝、阳亢、气滞等证素具有强关联规则。本研究从二维关联角度对证候与证素之间进行不同阶的关联规则分析，根据关联规则的强度从众多的证候之间与核心证素相对应的证候群，总结建立核心证素与证候之间的关联规则，有助于今后建立更加完善的中医诊断标准。研究中发现证素的特征性证候与传统辨证方法可能存在差异，如气滞证素中与舌苔黄、舌红、脉数（热证素的特征证候）等证候关系密切，因证素证候之间关联规则是根据证候出现的频次进行的统计分析，可能证候所属证型相关，亦可能与疾病的进展及病理因素的转化有关[19]。因此，在应用关联规则挖掘中医药潜在的辨证论治规律的过程中需要辨证综合考虑。
综上，本研究通过运用R 语言对原发性开角型青光眼的“证候-证素-证型”关联规则进行数据挖掘研究，系统阐释证素、证型及证候的分布特点，通过“证候-证素-证型”之间的关联规则挖掘各个因素之间隐藏的辨证规律，为临床科学准确辨证原发性开角型青光眼提供参考，为充分发挥中医辨证论治的优势提供可靠依据。
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