闫夏晓 周婧雅 曹剑 徐强 韩显林 张晟瑜 吴东
1中国医学科学院北京协和医院消化内科，北京 100730；
2北京协和医院疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730；
3北京协和医院病案科，北京 100730；
4北京协和医院放射科，北京 100730；
5北京协和医院基本外科，北京 100730
AP发病率约为34/10万，是世界范围内急诊入院的首位消化疾病，且有逐年递增的趋势[1]。约20% AP患者会出现胰腺和（或）胰周坏死，可继发感染及其他全身并发症，是病程后期出现第二个死亡高峰的重要原因，也是有创干预的主要指征[2]。消化道瘘是AP病程后期的严重并发症之一，可能继发腹腔内出血、腹腔感染等，进一步导致病情恶化，延长患者住院时间并增加治疗费用，增加疾病后期死亡风险[3-4]。AP相关的消化道瘘可累及胃、肠道、胆囊等空腔脏器，发生率为12%～18%[5-9]。其中肠瘘的发生与AP的自然病程发展相关，也与手术中过度清创和引流管放置等有创操作密切相关[4,10-15]。目前，AP的有创干预策略包括多种引流和清创方式的序贯或联合使用，其中延期的升阶梯（step-up）多元化微创治疗已成为主流模式，并逐渐取代手术清创[16-19]。有创干预尤其是经皮穿刺引流和内镜透壁引流对AP并发肠瘘影响的研究较少，亦尚未形成管理共识。因此，本研究回顾性分析北京协和医院行有创干预的AP患者，旨在分析有创干预相关肠瘘患者的临床特征。
一、研究对象和分组
收集2003年1月至2022年12月间北京协和医院177例行有创干预的MSAP和SAP患者的临床资料。根据有创干预术中或术后有无相关性肠瘘发生，将患者分为肠瘘组和无肠瘘组。纳入标准：（1）MSAP或SAP诊断符合修订版亚特兰大分级标准[20]；
（2）均行针对胰周并发症的有创干预，包括经皮穿刺引流、内镜下透壁引流或清创、外科手术清创等。排除无胰腺及胰周病变的腹部影像学资料者。有创干预指征：临床怀疑或证实的感染、持续存在的症状、胰管中断综合征伴相关症状、腹腔间隔室综合征、持续的急性出血、肠坏死、胰胸瘘、胰性腹水等。本研究经北京协和医院伦理委员会批准（批准号I-22PJ553）。
二、肠瘘的诊断标准和治疗
肠瘘的诊断符合以下5项之一：（1）经皮引流管引流出或清创手术切口溢出消化液、食糜或粪便等胃肠内容物；
（2）经窦道造影显示窦道与消化道相通；
（3）口服或经胃管注入亚甲蓝，可见亚甲蓝自创口或窦道溢出；
（4）胃肠道造影或经胃肠镜等内镜检查明确可见瘘口部位；
（5）手术中明确有胃肠壁全层穿孔。不包括用于治疗的内镜下透壁引流或假性囊肿消化道吻合术后产生的内引流。根据临床实际，不对肠瘘和穿孔进行严格区分。
肠瘘的治疗包括保守治疗、微创治疗和手术等方式的单独或序贯使用。保守治疗包括继续并加强已有的冲洗引流、抗感染、肠内外营养支持等，微创治疗包括经皮引流和内镜下治疗等，手术治疗包括瘘口修补术或近端造瘘术等。
三、观察指标
记录患者的年龄、性别、病因、SIRS、器官功能衰竭、修订版亚特兰大分级、BISAP评分、Balthazar CT分级、局部并发症胰外受累情况、局部并发症继发感染情况、干预指征、干预时机、干预策略、住院时长、重症监护时长和结局。其中局部并发症继发感染定义为有引流物病原学培养阳性结果。肠瘘组患者记录肠瘘的发现时间、临床表现、诊断方式、治疗和结局。
四、统计学处理
采用SPSS 23.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney检验；
计数资料以例（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法或χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
一、两组患者临床特征比较
177例患者中MSAP患者83例，SAP患者94例。其中男性112例，女性65例，中位年龄43岁。有创干预指征中90例（50.8%）为局部并发症合并可疑感染征象，58例（32.8%）为持续存在的症状，19例（10.7%）为难以自行缓解的腹腔积液及腹内压升高。共21例（11.9%）于有创干预术中或术后发现肠瘘，其中8例于经皮穿刺术中或术后，13例于外科手术术中或术后。51例行内镜下引流或内镜下清创，无内镜操作后肠瘘发生。72例患者在有创干预后引流物病原培养阳性，明确存在继发感染，其中15例（20.8%）发生肠瘘；
105例引流物病原培养阴性患者中，6例（5.7%）发生肠瘘，肠瘘发生率差异有统计学意义（χ2=9.34，P=0.002）。
与无肠瘘组比较，肠瘘组患者的性别、病因、器官功能衰竭情况、亚特兰大分级、CT分级、干预时机等方面差异均无统计学意义（表1）。肠瘘组患者的中位年龄较小（36岁比45岁，P=0.014），发生SIRS（95.2%比59.6%，P=0.001）、局部并发症胰外受累（100.0%比67.3%，P=0.002）和继发感染（71.4%比36.5%，P=0.002）的比例更高。所有肠瘘患者均存在影像学或术中所见的胰周及腹腔、腹膜后受累（图1）。自起病至发现肠瘘的中位时间为84 d，平均91 d；
首次及末次有创干预至发现肠瘘的中位时间分别为65 d和10 d。肠瘘组中位住院时间（71 d比40 d，P=0.002）和重症监护时间（8 d比0，P=0.016）更长，而住院病死率差异无统计学意义。肠瘘组1例患者在肠瘘控制稳定后转院，3例放弃治疗出院，1例因降结肠瘘继发的腹腔感染和多器官功能衰竭死亡。
图1 1例急性胰腺炎合并肠瘘的影像学表现。起病第77天，十二指肠水平段周围及肠系膜区、右侧腹膜后、右侧结肠旁沟多发渗出及包裹性积液，向下延伸至右侧盆腔（1A），升结肠多发肠壁增厚水肿（1B）。起病第83天，经引流管造影升结肠显影（1C）
表1 肠瘘组和无肠瘘组患者的临床特征比较
二、肠瘘患者的诊断及治疗
肠瘘发生部位主要为结肠（13例，61.9%）和十二指肠（6例，28.6%），具体包括十二指肠降部6例、空肠1例、升结肠4例、横结肠1例、降结肠3例，1例同时出现升结肠和降结肠肠瘘，5例未明确具体部位，根据临床表现推断为小肠瘘1例和结肠瘘4例。
5例次为造影或清创术中偶然发现，7例次表现为体温升高，11例次出现引流物性质改变，包括引流量增多和（或）引流物中可疑肠内容物，4例次合并腹腔内或消化道出血。所有患者均存在影像学或术中所见的胰周及腹腔、腹膜后受累，肠瘘确诊主要通过经引流管造影（11例）或消化道造影（5例）。
5例患者在发现肠瘘后直接行瘘口修补术或空肠造口术；
16例（76.2%）首选非手术治疗，因治疗效果不佳，其中4例放置新的经皮穿刺引流管引流，5例升级为手术治疗。13例结肠瘘患者中，9例首选非手术治疗，4例首选瘘口修补或近端造口术；
8例非结肠瘘患者中，7例首选非手术治疗，仅1例在术中发现肠瘘时即进行修补。16例患者接受肠内营养，其中5例未因肠瘘停用肠内营养，11例发生肠瘘后曾停用肠内营养（中位时长24 d）而后恢复，均好转出院。
AP的严重程度在早期阶段主要取决于全身炎症反应和器官功能衰竭；
在晚期阶段，胰周并发症的发展及可能继发的感染，使病程复杂化，此时通常需要多学科综合管理，尤其是经皮介入引流、内镜透壁引流或清创和外科清创等不同策略的合理应用。局部并发症的形成及有创干预本身带来的医源性损伤系AP患者并发肠瘘的危险因素，引流物性质的改变常可提示肠瘘的存在，通过临床表现和后续造影检查可明确诊断。治疗方面，多首选保守治疗，但超过半数结肠瘘患者最终需要修补或近端造瘘。合并肠瘘患者所需的住院和重症监护时间更长。
本组有创干预的AP患者中，肠瘘的发生率为11.9%。既往关于消化道瘘的研究多选取坏死性胰腺炎或接受外科清创术的患者为研究人群，报道的发病率因研究人群和研究中心不同而异。在荷兰胰腺研究组的观察性研究中，消化道穿孔或瘘的发生率为16.0%[9]。国内单中心研究报道的SAP患者中消化道瘘发生率为2.5%，坏死性胰腺炎患者中十二指肠瘘发生率为9.0%[20-21]。本研究纳入的是病程中接受有创治疗的AP患者，以“升阶梯”的综合微创治疗为主，均为MSAP或SAP且合并有局部并发症，其中40.7%（72/177）有病原学证实的局部感染。本研究结果显示，肠瘘组较非肠瘘组的SIRS、胰周侵犯和继发感染的发生率显著增高。AP早期的全身炎症反应和晚期的局部炎症反应可能通过影响肠道血供导致肠道屏障的破坏[11]；
胰周积聚的液体或坏死物也可能直接压迫肠壁组织和肠系膜血管或促进血管内血栓形成，加重肠壁的缺血、水肿和坏死，最终导致穿孔和瘘的发生[4,10,12]。此外，肠瘘相关危险因素还包括高CRP、低蛋白血症、早期器官功能衰竭、腹腔间隔室综合征、CT气泡征、高CT严重程度评分等[6,9,22-25]。
本研究21例AP合并肠瘘患者中，胰周并发症均累及甚广，范围可至肠系膜区、经结肠旁沟至盆腔或经腹膜后至腰大肌间隙，多为感染性坏死或坏死物积聚。与既往研究报道类似，本组肠瘘好发部位为结肠和十二指肠，空肠瘘仅1例。解剖上，胰腺与十二指肠降部、水平部、横结肠和结肠脾曲等部位毗邻，胰周渗出或坏死亦可通过结肠旁沟向盆腔蔓延转移；
且小肠的血供丰富，而结肠的血供侧支循环有限，更易受到AP病程中休克相关低灌注的影响。以上原因，可能解释了肠瘘的好发部位。
由于解剖学因素和病理生理学特点，存在有创干预指征的AP患者与合并肠瘘的潜在风险人群高度重合。局部并发症的处理对肠瘘的影响是多方面的，既可改善肠壁周围炎症环境从而降低肠瘘的发生，又可因有创干预带来医源性损伤直接导致肠瘘的发生。van Santvoort等[14]和Boxhoorn等[15]研究将消化道穿孔或瘘作为干预后并发症，发生率分别为18.2%和8.7%。充分彻底的清创和引流管的放置可能对肠壁薄弱处及其血供产生影响，并加速瘘的发生。本研究单纯经皮引流相关肠瘘中，62.5%为非结肠瘘；
而接受手术清创的肠瘘中，结肠瘘占比更高（76.9%），这一差异可能与AP的严重程度相关。局限在胰头周围的病灶首先累及同为腹膜后器官的十二指肠，往往可通过引流控制；
而严重广泛的胰腺外坏死更易累及结肠，单纯引流效果欠佳，多需升级为手术治疗；
此外，术中大范围的清创对肠壁血供影响程度更大，可能造成感染播散，更易累及血供薄弱的结肠。因此，进行有创干预过程中应当力求对肠壁邻近坏死组织的充分处理，同时避免对肠壁的刺激，注意清创时对肠道血供的保护和引流管放置位置、角度和时长等。本研究未发现内镜治疗后肠瘘的发生，与既往研究结果一致，支持内镜引流作为创伤更小、并发症更少的治疗方式，是AP有创治疗的一线选择这一观点[18]。
本研究对AP并发肠瘘的处理也遵循“升阶梯”原则。8例非结肠瘘患者，除1例术中发现十二指肠瘘进行同期修补，其余均在接受保守治疗后愈合。13例结肠瘘患者也多先接受保守治疗（局部引流），因局部感染严重或合并有腹腔内出血等情况，最终9例（69.2%）需要手术。因此，针对AP合并肠瘘的处理原则，均以局部引流、抗感染和肠内或外营养支持等保守治疗为主，必要时加强穿刺引流或外科手术。但本研究为单中心回顾性病例研究、样本量相对有限，缺少长期随访信息，因此AP合并肠瘘的管理推荐仍需更大规模、前瞻性研究证据支持。
综上所述，有创干预与AP合并肠瘘的发生、诊断和处理均密切关联。从降低肠瘘风险角度，有创干预应尽量避免对肠壁的刺激；
干预后应关注引流情况，及时发现、处理潜在肠瘘，避免病程复杂化。
利益冲突所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明闫夏晓：数据整理、统计学分析、论文撰写；
周婧雅、曹剑、徐强、韩显林：数据整理、统计学分析、论文修改；
张晟瑜、吴东：研究设计、论文修改、经费支持