袁 瑞，汪桃利，余文辉，张书楠，罗胜华，李运雷，王向荣，王家传，郭海涛（广州中医药大学第四临床医学院/深圳市中医院.检验科；
.肿瘤科；
.放射科；
.病理科；
.胸外科，广东深圳 518033）
全球癌症（GLOBOCAN）2020 数据显示，中国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%，肺癌已成为全球恶性肿瘤发病率及癌症相关死亡的主要原因，严重威胁人类健康[1]。临床试验已证实低剂量CT(Low-dose computerized tomography,LDCT)筛查可降低肺癌相关死亡率[2]，提高肺癌早期检出率，降低晚期肺癌发病率[3]。肺癌防治已经成为我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。肺结节（pulmonary nodules,PN）性质预测模型，旨在帮助临床对PN 精准管理，指导PN 风险分层，实现肺癌早诊断。常见模型如梅奥诊所（Mayo Clinic，Mayo）模型[4]、退伍军人事务(Veterans Affairs,VA）模型[5]、Brock 大学（Brock University,Brock）模型[6]和北京大学（Peking University,PKU）模型[7]等是基于患者临床特征和影像学特征构建的，并未纳入生物指标进行研究。广州医科大学（Guangzhou Medical University ,GZMU）模型[8]只包含一种生物指标细胞角蛋白19 片段(cytokeratin 19 fragment，Cyfra 21-1)。目前国内尚缺少经过可靠外部验证且预测准确度高的模型。因此，创建新的PN 性质预测模型显得尤为迫切。本研究旨在综合患者临床病理特征、影像信息和生物指标构建准确可靠的PN性质预测模型，协助医生对PN 进行风险分层，制定个体化诊疗方案。
1.1 研究对象 收集2019年1月～2023年2月在深圳市中医院胸外科和肿瘤科接受手术切除或肺活检，明确病理诊断的816 例PN 患者病历资料进行回顾性分析。入选标准及排除标准参考中国肺癌低剂量螺旋CT 筛查指南(2018年版)[9]。剔除不符合纳入标准者共113 例。其中，病历资料不完整者37例，胸部CT 提示PN 最大直径＞30mm 者25 例，伴胸腔积液17 例，伴肺不张11 例，五年内患有恶性肿瘤并接受治疗或既往接受肺部手术15 例，伴肺结核活动期8 例。余下703 例随机分成建模组（n=552，良性237 例，恶性315 例）和验证组（n=151，良性85 例，恶性66 例）。本研究经深圳市中医院伦理学委员会批准，签署知情同意书。
1.2 仪器与试剂 西门子X 线电子计算机断层扫描仪SOMATOM Force 开源CT（德国西门子公司）；
雅培i 4000 SR 化学发光分析仪（美国雅培公司），试剂为美国雅培公司配套试剂包括癌胚抗原（CEA），鳞状细胞癌抗原（SCCA），细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）试剂盒、激发液、预激发液、冲洗液等。
1.3 方法
1.3.1 资料采集：临床资料采集包括年龄、性别、吸烟史、戒烟史和癌症家族史。影像学资料包括CT 肺窗上结节最大直径、病变位置（肺上叶/中叶/下叶，左肺/右肺）、边界清晰、分叶、毛刺、血管集束征、空泡、钙化、支气管充气征、肺气肿、结节性质（密度）及胸膜凹陷、结节数目。血清生物学指标包括CEA，SCCA，CYFRA21-1 等。
1.3.2 单变量分析：将建模组所有变量包括临床病理特征、CT 信息和生物指标等进行单变量分析，筛选有统计学意义的变量。
1.3.3 多变量回归分析：将上述筛选的变量进行多元回归分析，筛选独立预测因子。
1.3.4 建模及验证：将上述独立预测因子纳入logistic 回归分析，得出各变量相关系数和常量，建立回归方程，构建PN 性质预测模型。根据函数f(x)＝ex/(1+ex),计算肺结节恶性概率。再将验证组数据分别代入本模型(proposed model)与Mayo，VA，Brock，PKU， GZMU 模型计算PN恶性概率，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线。根据曲线下面积（area under the curve,AUC)比较各模型的诊断效能。选取最佳临界值确定灵敏度和特异度。
1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0 和MedCalc17.6进行统计分析。计数资料表示为n(%)，组间比较采用Pearson 卡方检验。计量资料表示为均数±标准差（±s）或中位数（四分位数间距，IQR）[M(P25,P75)]。首先对计量资料进行正态检验，再根据检验结果，组间比较正态分布采用独立样本t检验，非正态分布采用Mann-WhitneyU秩和检验。利用AUC 评价预测模型诊断效能。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 临床特征 建模组与验证组的临床特征包括年龄（t=1.805，P=0.581）、性别（χ2=1.462，P=0.144）、吸烟史（χ2=0.632，P=0.428）、戒烟史（Z=1.465，P=0.143） 和癌症家族史（χ2=1.343，P=0.180）进行比较，差异均无统计学意义。
2.2 建模组和验证组的单变量分析 见表1，2。将各变量进行赋值：性别（女性＝1，男性＝0），过去或现在吸烟（是＝1，否＝0），癌症家族史（是＝1，否＝0），位置（左肺＝1，右肺＝0；
上叶＝1，中叶或下叶＝0），边界清晰（是＝1，否＝0），分叶（是＝1，否＝0），毛刺（是＝1，否＝0），血管集束征（是＝1，否＝0），空泡（是＝1，否＝0），钙化（是＝1，否＝0），支气管充气征（是＝1，否＝0），肺气肿（是＝1，否＝0），结节性质（部分实性或磨玻璃样＝1，实性＝0）及胸膜凹陷（是＝1，否＝0）。单变量分析显示，PN 良性与恶性患者除性别、肺左叶、结节数目、胸膜凹陷、空泡、支气管充气征、肺气肿、吸烟史和戒烟年限外(P＞0.05)，其他影响因素包括年龄、癌症家族史、结节最大直径、结节性质、肺上叶、钙化、血管集束征、分叶、边界清晰、毛刺以及血清CEA，SCCA，CYFRA21-1 差异均具有统计学意义(P＜0.05)。
表1 建模组的单变量分析[±s,n(%),M(P25,P75)]
表1 建模组的单变量分析[±s,n(%),M(P25,P75)]
类 别良性（n=237）恶性（n=315）χ2/t/zP年龄（岁）61.5±13.468.9±12.37.10 ＜0.001性别（女）124（52.3） 178（56.5） 0.88 0.379吸烟史＞5年46（19.4） 73（23.2）2.28 0.131戒烟12(7,21)13(8,15)0.58 0.562癌症家族史7（3.0）28（8.9）8.01 0.005结节数目（个）3(1，3)3(1，3)1.69 0.090结节最大直径（nm）6.1±2.312.3±6.713.21 ＜0.001结节性质（部分实性或磨玻璃样） 42(17.7)180(57.1)87.41 ＜0.001钙化47（19.8） 52（16.5）1.01 0.043血管集束征53（22.4） 135（42.9） 25.3 ＜0.001肺上叶103（43.5） 174（55.2） 7.51 0.006肺左叶109（46.0） 165（52.4） 2.21 0.138胸膜凹陷47(19.8)73(23.2)0.89 0.346空泡48(20.3)82(26.0)2.51 0.113分叶51(21.5)109(34.6)11.23 0.004边界清晰136(57.4)143(45.4)7.77 0.005肺气肿55（23.2） 81（25.7）0.46 0.499支气管充气征43(18.1)70(22.2)1.38 0.240毛刺47(19.8)184(58.4)82.72 ＜0.001 CEA(ng/ml)1.8(1.2，2.7)2.9(1.7，4.5)8.25 ＜0.001 SCCA(ng/ml)1.0(0.6，1.7)1.4(0.7，2.6)3.84 ＜0.001 CYFRA21-1(ng/ml)2.7(2.0，3.8)3.6(2.5，4.8)6.30 ＜0.001
表2 验证组的单变量分析[±s,n(%),M(P25,P75)]
表2 验证组的单变量分析[±s,n(%),M(P25,P75)]
类 别良性（n=85）恶性（n=66）χ2/t/zP年龄（岁）61.0±12.667.9±10.53.56 ＜0.001性别（女）42（47.7） 38（57.5）0.98 0.320吸烟史＞5年13（15.3） 17（25.7）2.54 0.111戒烟22(14，25)12(12，22)1.53 0.127癌症家族史4（4.7）12（18.2）7.08 0.008结节数目（个）3(2，3)3(2，3)0.64 0.520结节最大直径（nm）8.0±3.211.1±3.45.54 ＜0.001结节性质（部分实性或磨玻璃样） 23(27.0)43(65.2)7.69 0.005钙化13（15.3）4（6.1）3.15 0.076血管集束征18（21.2） 35（53.0） 16.44 ＜0.001肺上叶30（35.3） 38（57.5）7.40 0.007肺左叶37（43.5） 23（34.8）1.16 0.281胸膜凹陷20(23.5)24(36.4)2.94 0.086空泡13(15.3)17(25.7)2.54 0.111分叶19(22.4)27(40.9)5.99 0.014边界清晰41(48.2)15(22.7)10.29 0.001肺气肿22（25.8） 21（31.8）0.64 0.424支气管充气征9(10.5)11(16.6)1.18 0.276毛刺9(10.5)25(37.8)15.76 ＜0.001 CEA(ng/ml)2.1(1.3，3.0)2.7(1.7，3.6)2.56 0.011 SCCA(ng/ml)1.3(0.8，1.8)2.5(1.1，3.2)4.92 ＜0.001 CYFRA21-1(ng/ml)2.6(1.9，3.7)3.7(3.1，4.7)4.79 ＜0.001
2.3 多变量回归分析 将单变量分析筛选具有统计学意义的变量包括年龄、癌症家族史、结节最大直径、结节性质、肺上叶、钙化、血管集束征、分叶、边界清晰、毛刺以及血清CEA，SCCA，CYFRA21-1 进行多变量回归分析，筛选出10 种独立预测因子包括年龄、癌症家族史、边界、结节最大直径、结节性质、肺上叶，毛刺以及血清CEA，SCCA， CYFRA21-1 等。
2.4 Logistic 回归分析及预测模型构建 将上述筛选的10 种独立预测因子纳入Logistic 回归分析，得出各变量相关系数和常量，见表3。建立回归方程，X=（-6.318 8+0.020 8×年龄+0.573 2×肺上叶+0.527 4×CEA-0.928 4×边界清晰+0.294 6×CYFRA21-1+0.294 0× 结节最大直径+1.220 1×癌症家族史+0.064 8×SCCA+1.461 5×毛刺+1.497 6×结节性质）。再根据函数f(x)＝ex/(1+ex)，计算肺结节恶性概率。
表3 肺结节性质独立预测因子的Logistic 回归分析
2.5 本模型与其他模型的诊断效能比较 见图1 和表4。本模型AUC 值高于其他5 种模型，本模型与Mayo 模型和VA 模型比较，AUC(0.799 vs 0.659，0.650)差异有统计学意义(Z=3.029，P=0.003；
Z=2.638，P=0.008)。然而，本模型与Brock 模型、PKU模型、GZMU 模型比较，AUC(0.799 vs 0.762，0.773，0.799 vs 0.769)差异均无统计学意义(Z=1.063，P=0.288；
Z=0.686,P=0.493；
Z=0.757，P=0.449)。诊断灵敏度最高为Brock 模型（90.9%），最低为VA模型（50.0%）；
特异度最高为VA 模型（76.5%），最低为Brock 模型（55.3%）。阳性似然比(positive likelihood ratio,+LR)最高为本模型（3.25）；
最低为Mayo 模型（1.86）。阴性似然比(negative likelihood ratio,-LR)最高为VA 模型（0.66），最低为PKU 模型（0.23）。诊断效能从大至小依次为：本模型、PKU，GZMU，Brock，Mayo，VA 模型。
图1 本模型与其他模型的ROC 曲线比较
表4 本模型与其他模型的诊断效能比较
预测模型是一种具有客观、精确、稳定及可重复等优点的评估工具，能够协助首诊医生给予肺结节患者的肺癌风险评估，根据恶性概率将患者进行风险分层，制定个体化诊疗方案，实现合理配置医疗资源的同时，达到患者利益最大化[10]。21世纪全球开展两项大型随机对照试验，包括美国国立肺癌筛查试验（NLST）[11]与荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON）[12]，研究表明，肺癌早筛查与早诊治是降低人群肺癌死亡率的有效措施。最近，《柳叶刀》（THE LANCET）发表年度重磅肺癌筛查综述[13]，汇集当前全球最新医学证据，针对全球当前肺癌筛查现状与未来方向，展开荟萃分析。随机对照试验表明，用于肺癌筛查的LDCT 有助于降低肺癌死亡率。指出肺癌发病率的地域差异，例如亚洲国家从未吸烟的人群中肺癌患者比例较高，需要特别注意改进选择标准和风险模型。本研究提示，是否吸烟对PN 恶性风险无明显影响，差异无统计学意义。这有别于欧美国家人群，可能因种族和地区差异所致。
本研究发现年龄、癌症家族史、边界清晰、肺上叶、结节直径、结节性质、毛刺及血清CEA，CYFRA21-1，SCCA，分叶、血管集束征、钙化等为肺结节的影响因子。其中，前面10 个变量为独立预测因子。除边界清晰为保护性因素外，其余变量为肺结节恶性危险因素。独立预测因子的优势比（odds ratio,OR）依大小排列为结节性质、毛刺、癌症家族史、CEA，CYFRA21-1，SCCA，直径、年龄、肺上叶、边界清晰。OR 值大于3 的分别是结节性质、毛刺和癌症家族史。磨玻璃结节(ground glass nodules,GGN)，也被称为毛玻璃结节，指的是CT 影像表现为局限性的模糊密度增高影。如果肺泡腔内存在少许黏液和包含的细胞量少时，CT影像表现为GGN；
如果结节内细胞或组织碎片大量堆积聚集、刺激胶原纤维成分大量增生时，CT影像则表现为混合磨玻璃结节(mixed ground glass nodules,mGGN)或部分实性结节(part-solid nodules,PSN ）。研究发现PSN 或GGN 的恶性概率可能升高3.5 倍以上（OR= 4.5,95%CI:2.6～7.7），在建模组中，性质为PSN 或GGN 的良性与恶性结节分别占17.7%与57.1%，差异有统计学意义（P＜0.001）。PSN 与肺腺癌相关，其恶性率高于纯GGN 和实性结节[14]。病理上，PSN 主要被证实为微浸润和浸润性腺癌，而纯GGN 多为原位腺癌，有时为微浸润腺癌[15]。
边缘出现毛刺的结节恶性概率可能升高3.3倍以上（OR=4.3,95%CI:2.3～7.9），在建模组中，良性与恶性结节具有毛刺患者分别占19.8%和58.4%，差异有统计学意义（P＜0.001）。毛刺多由两种因素形成，一是肿瘤周围血管增生、增粗、牵拉引起，多表现为细短毛刺，二是病灶周围肺纤维化。年龄较大，肺气肿和毛刺的存在与恶性肿瘤有关[16]。具有癌症家族史患者恶性概率可能升高2.4倍（OR=3.4,95%CI:1.1～10.9），在建模组中，良性与恶性结节具有癌症家族史患者分别占3.0%和8.9%，差异有统计学意义（P=0.005）。肺癌家族史的个体比没有肺癌家族史的患肺癌的风险高2～3 倍。一级亲属中有癌症家族史的个体与无癌症家族史的个体相比，患肺癌的风险增加约50%，且这种关联不受性别、种族、组织学类型和其他已知肺癌危险因素的影响[17]。ANG 等[18]研究提示，有肺癌家族史的人群患肺癌的风险明显升高，可能因存在肺癌遗传基因易感位点。研究显示，在建模组中，良性与恶性肺结节平均直径（6.1 mm vs 12.3 mm）差异有统计学意义（P＜0.001）。其中，结节直径大于10.0 mm 在良性与恶性组分别占12.0%和88.0%。LARICI 等[19]研究指出，结节大小和生长速度仍然是最广泛使用的预测因子，用于评估结节恶性概率。结节的初始大小、生长速度与恶性风险之间存在直接正比关系。这与本研究结果一致。尽管最近的指南引入了结节体积作为指标，到目前为止，结节管理一直基于结节直径大小。
研究最多的肺癌生物标志物包括CYFRA 21-1，CEA，SCCA 和NSE 等[20]。本研究显示，生物标志物OR 值依大小排列为CEA，CYFRA21-1，SCCA。生物标志物在不同病理分型中的表现不同，腺癌的CEA 水平明显高于其他类型。而非小细胞癌CYFRA21-1 具有较高表达。SCCA 异常高表达常见于鳞癌，包括肺癌、宫颈癌、卵巢癌等[21]。李辉等[22]研究发现，与肺良性疾病组比较，肺癌组患者CEA，CYFRA21-1，NSE，ProGRP，SCCA，CA125和HE4 的水平均明显升高。诊断性能评价中，单项检测时，诊断肺癌AUC 最大的为CYFRA21-1，其次为CEA。而CEA，SCCA，NSE 分别对腺癌、鳞癌和小细胞肺癌具有最佳诊断效能，这与本研究结果相近。彭瑛等[23]研究提示，NSE，CYFRA21-1，CEA，CA125，CA153，CA199 和SCCA 等7 种标志物中，SCCA 对肺癌诊断效能最高（AUC=0.817）。联合标志物的诊断效能优于单一指标，CEA+CA125+CYFRA21-1 联合应用诊断肺癌效能更高。中华医学会肺癌临床诊疗指南[24]指出，胸部CT 可有效检出早期周围型肺癌、明确病变所在的部位和累及范围。检测肺癌相关的生物标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。
研究显示，PN 恶性风险与年龄呈正比，PN 恶性风险率从小至大依次为≤50 岁[恶性33 例/（良性64 例+恶性33 例），恶性风险率34.0%，下同]，＞50 岁[348/（257+348），56.6%]，＞60 岁[283/（182+283），60.7%]，＞70 岁[170/（85+170），66.7%]。肺上叶结节发病率较高，原因可能为吸入的有毒或有害物质首先进入并聚集于肺上叶，引起局部组织慢性炎症、增生、恶变。
似然比（LR）是反映诊断真实性的一种指标，属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标。本研究构建模型+LR 最高（3.25）。与Mayo,VA 等模型比较，本模型具有较高PPV 和NPV，且本模型AUC 值高于其他5 种模型。这可能归因于本研究参数更为全面，构建的模型更科学合理。研究提示，根据回归分析得出的OR 值不同，经计分确认OR 的权重如下：临床特征24.4%（4.76/19.55），CT 信息54.6%（10.68/19.55），生物指标21.0%（4.11/19.55）。可见，CT 信息权重最大，尤其结节性质，如果体检发现部分实性结节（PSN）或肺磨玻璃结节（GGN），应该根据恶性概率高低确定其危险度定期复查。其次，存在癌症家族史和（/或）生物指标异常，应根据预测模型计算结果分析判断，确定是否干预。
诚然，本模型存在一定局限，比如样本量偏小，缺乏大量外部数据验证。由于神经元烯醇化酶（NSE）检测结果受样本溶血及样本周转时间等因素干扰较大，胃泌素释放肽前体目前尚未开展，故这两个项目未纳入研究。再者，影像信息尚未将空洞、卫星灶、支气管截断征、晕征、结节周围支扩征、结节周围炎症等纳入研究。
综上所述，本预测模型具有较高的PN 性质预测准确度，可帮助临床提高诊断准确度，使患者得到早诊断和早干预，避免过度医疗，值得推广应用。
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