陈艳东 李俊玉 赵焕焕 石宁宁 李 利
卵巢颗粒细胞瘤(ovarian granulosa cell tumor,OGCT)通常早期确诊,80%为Ⅰ期,复发率低,预后良好,总生存期长[1]。但OGCT复发时表现出较强的侵袭性,较原发性OGCT多显示预后不良[2]。复发后的治疗方式多样,如手术、化疗、辅助放疗及内分泌等治疗,目前还没有形成标准治疗方案,往往需要根据患者病情制定个体化方案。研究表明积极手术治疗仍是复发性OGCT的重要治疗方案[3]。化疗多作为不能手术的姑息方案或术后巩固治疗,辅助放疗用于无法手术、反复减瘤手术后及化疗不能控制的,为缓解局部症状的复发性OGCT患者[4]。另外激素治疗,包括孕激素、芳香化酶抑制剂等,主要用于ER(雌激素受体)/PR(孕激素受体)过度表达的OGCT患者[5]。作为首例激素类治疗的前瞻性实验,Susana等[6]报道了80%的复发或转移性OGCT患者在阿那曲唑治疗12周后有临床获益,并且约60%的患者在6个月内无疾病进展。这表明激素治疗可以作为复发性患者术后辅助治疗及难治性患者的治疗方案之一。
目前关于复发性OGCT的报道较原发性OGCT少见,并且在复发性OGCT的肿瘤生物学行为和预后的相关文献中可获得的结果有限且相互矛盾,因此,本研究的主要目的是回顾总结复发性卵巢颗粒细胞瘤的临床特征及治疗方案,并评估其预后相关因素。
1.1 一般资料
2005年1月至2021年10月在河北医科大学第四医院接受诊治的38例复发性卵巢颗粒细胞瘤患者,其中20例在我院接受初步治疗,18例在其他医院接受治疗。通过查阅病例,回顾患者初次发病年龄、生育史、月经情况、肿瘤分期、初次治疗情况、复发年龄、复发部位、复发时临床表现、复发后治疗方法及术后病理。临床分期采用2014年国际妇产科联合会(FIGO)卵巢癌分期标准。
1.2 病例选取标准
纳入标准:①具有完整临床及随访资料;②病理组织切片由我院病理科高年资病理医生审查确诊为卵巢颗粒细胞瘤;③首次复发的患者。排除标准:①初次发现为卵巢颗粒细胞瘤;②二次及以上复发的卵巢颗粒细胞瘤;③合并其他恶性肿瘤的患者。
1.3 随访
通过通信、电话随访和门诊随访获得全部患者的生存情况、有无再次复发及复发时间、死亡时间及原因。随访至2022年1月31日截止。
1.4 统计学方法
使用IBM SPSS 26.0软件进行数据分析。采用Kaplan-Meier生存分析法计算生存率及生存曲线,采用Log-rank单因素分析比较生存曲线。采用Cox风险回归模型单因素分析患者术后再次复发的危险因素,若上述单因素分析结果得出多个影响因素,则采用Cox风险回归模型行多因素分析。其余计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 初诊OGCT的临床特征和治疗情况
38例OGCT患者初次发病年龄为 22～71岁,中位年龄为 46岁。
所有患者中36例(94.7%)有生育史,2 例(5.3%)无生育史。14例(36.8)患者已绝经。所有患者均接受手术治疗,其中10例(26.3%)患者接受保留生育功能的手术,均为患侧附件切除术;28例(73.7%)接受全面分期手术,其中7例(18.4%)患者接受了淋巴结切除术。27例(71.1%)接受术后化疗,有8 例 BEP 方案,5例 TC/TP方案以及14例其他方案。38例患者初次治疗后均证实无肿瘤残留。所有患者治疗后定期随访。
2.2 OGCT患者复发时的临床特征及治疗选择
38例复发性OGCT患者的复发年龄为24～72岁,中位数为52.5岁。距初次治疗的PFS为12～308个月,中位数为62.5个月。患者FIGO肿瘤分期:Ⅰ期 26例(68.4%),Ⅱ期 6例(15.8%),Ⅲ期6 例(15.8%)。20例(52.6%)患者有临床表现,最常见的症状为腹痛(11例),其次为腹胀(8例),闭经(2例),腹泻(1例),阴道异常排液(1例)。18例(47.4%)患者无临床表现,而是门诊随访时经影像学检查发现复发。
11例(28.9%)患者为单发病灶复发,27例(71.1%)为多发病灶复发;15例(39.5%)患者复发器官受累>3个。复发部位包括盆腔复发7例,腹腔复发3例,盆腹腔复发26例,腹膜后肿物2例。其中13例累及肠道,11例累及肝脏,9例累及腹膜,5例累及大网膜,5例累及腹壁,3例累及膈肌,2例累及脾周区。3例患者发生肺转移。在初诊时接受保留生育功能手术的10例患者中,4例复发时累及所剩卵巢。
在复发性OGCT患者中,共27例(71.1%)患者接受手术治疗,其中17例患者接受肿瘤细胞减灭术,10例患者接受二次分期手术。7例(25.9%)患者手术有残留病灶。22例(81.5%)患者接受术后辅助化疗。余11例(28.9%)患者仅接受化疗治疗。具体见表1。
表1 卵巢颗粒细胞瘤患者复发时临床特征及治疗情况(n=38)
2.3 复发性OGCT患者治疗后的生存情况
截止到随访时间,38例患者复发治疗后的OS为9～106个月,中位OS为33个月。11例复发后仅接受化疗的患者中8例因本病死亡,中位生存时间为18.5个月(9～32个月);1例患者疾病出现进展,2例患者疾病得到控制。27例接受手术的患者中,11例出现二次复发,二次复发的中位时间为23个月(4～69个月),5例患者出现多次复发,7例患者因本病死亡,中位生存时间为60个月(27～85个月)。
截止到随访时间,38例患者总OS为24～327个月,中位OS为117.5个月。治疗后,复发性卵巢颗粒细胞瘤患者的1年生存率92.1%(35/38),3年生存率76.3%(29/38),5年生存率68.4%(26/38)。
2.4 复发性OGCT患者生存率的影响因素分析
2.4.1 单因素分析 不同复发年龄、临床分期、初治后PFS、复发部位、化疗方案、化疗周期的患者生存曲线比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 影响复发性卵巢颗粒细胞瘤患者生存率的单因素分析
复发病灶≤3组的3年生存率、5年生存率分别为83.6%、68.1%,均高于复发病灶>3组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2、图1。复发后的治疗方式不同的患者3年、5年生存率也不同,进一步采用配对Log-rank检验,手术+化疗组与手术组生存分析曲线比较,差异无统计学意义(P>0.05);手术+化疗组与化疗组生存分析曲线比较,差异有统计学意义(P=0.000);手术组与化疗组生存分析曲线比较,差异有统计学意义(P=0.010),见图2。
图1 不同复发病灶数目组患者生存曲线
图2 不同治疗方式组患者生存曲线
2.4.2 复发性OGCT的多因素生存分析 采用Cox风险回归模型对单因素分析中的具有统计学差异的两项临床特征进行多因素分析,结果显示,复发后治疗方式是影响复发性OGCT患者生存预后的独立因素(P<0.05)。见表3。
表3 多因素分析复发性卵巢颗粒细胞瘤患者生存率的影响因素(n=38)
2.5 接受手术治疗的复发性OGCT患者再次复发风险分析
进一步分析各临床因素,尤其是复发部位、复发病灶、手术残留病灶、术后化疗对手术患者预后影响。采用Cox风险回归模型单因素分析结果显示,手术残留病灶是导致复发性OGCT患者术后再次复发的独立危险因素(P=0.019),见表4。
表4 接受手术治疗的复发性颗粒细胞瘤患者再次复发风险分析(n=27)
有手术残留病灶组7例,3年生存率、5年生存率分别为80%、40%;无手术残留病灶组20例,3年生存率、5年生存率分别为100%、88.9%。2组生存曲线比较,差异有统计学意义(P=0.001)。见图3。
图3 不同手术残留组患者的生存曲线
同卵巢上皮性肿瘤不同,卵巢颗粒细胞瘤是低度恶性潜能的肿瘤,OGCT可在初次手术多年后复发[2]。20%～25%的OGCT患者会复发并需要再次治疗,综合目前各文献报道的中位复发时间为4～6年[3]。
38例OGCT患者复发时中位年龄为52.5岁,中位复发时间为62.5月,复发后中位生存时间为33个月,总中位生存时间为117.5个月。Zhao等对40例复发性OGCT病例研究发现,患者中位复发时间为61个月,中位生存时间为134个月[7]。本研究结果与以前报道一致。另外,本研究中最长复发时间为308个月(25年),这也说明了OGCT是远期复发的肿瘤。
复发性卵巢颗粒细胞瘤的最常见临床表现为腹痛、腹胀,但约47.4%患者无临床表现,而是通过影像学检查提示,这再次强调了对于OGCT患者长期随访的重要性。本研究中以多发病灶常见,约占71.1%。复发部位可涉及盆腹腔内各器官,以盆腔内复发多见,占86.8%,其次肠道占34%,肝脏占28.9%。复发部位多器官受累(>3个)约占39.5%。Lee等的研究报道了复发性OGCT最常发生在盆腔内,其次为肝脏、小肠[8]。另外,Dridi的研究也表明了复发性OGCT多发于盆腔和肝脏[2]。
本研究中单因素和多因素分析结果均显示复发后治疗方式是复发性OGCT患者生存率影响因素,手术残留病灶是患者二次手术后再次复发和生存率的影响因素。手术能显著提高患者的生存率,无手术残留病灶患者术后生存率高于有残留病灶患者的生存率。另外,在手术患者再次复发风险分析结果显示,手术残留病灶是导致复发性OGCT患者术后再次复发的独立危险因素。因此,尽可能减轻瘤负荷可以改善复发性OGCT患者的生存。因为OGCT复发部位的多灶、多部位性,复发性OGCT的手术治疗是困难的,手术往往涉及多脏器、多学科参与。在本研究中复发后接受二次手术的患者约71.1%,无手术残留病灶达74.1%。Fotopoulou等[9]的研究表明,多数复发性OGCT表现出类似于卵巢上皮癌复发的多灶性模式,但盆腹腔多部位复发性患者的手术完全切除率达85.2%,远高于卵巢上皮癌。Crew等[10]认为即使复发性OGCT患者发生肾盂转移,完全切除的肿瘤减灭术也是可行的。在一份小病例研究中,为了实现无残留病灶,有些患者可能需要更大的手术风险甚至重复手术,但在行最大程度肿瘤减灭术后,患者能从延长的生存时间中获益。Mangili等[3]的研究中28例接受肿瘤减灭术并完全切除的复发性OGCT患者中有11例出现再次复发,而6例有残留病灶的患者均出现再次复发,表明二次手术中残留病灶的存在增加患者的再次复发风险。与本研究结果一致。因此,复发性OGCT患者二次手术仍是治疗的基石,是最重要的治疗方案,手术完整切除能提高患者的生存率,改善生存结局。
本研究发现不论化疗方案、化疗周期如何,化疗不能提高患者的生存率,也不能降低患者的二次复发风险。与具有化疗敏感性的卵巢上皮癌不同,卵巢颗粒细胞瘤对化疗的总体反应性较低。Wang等[11]的研究也表明了不同化疗方案和化疗周期均没有改善患者预后。Mangili等[3]对35例复发性OGCT患者的回顾性研究表明,化疗不能改善接受减瘤手术患者的再次复发和生存率。另外,在Zhao等[7]研究中,接受术后化疗的复发性OGCT患者再次复发的风险低于单纯手术的患者,但是术后化疗不能延长患者的生存时间。
本研究中接受放疗、内分泌治疗的患者例数少,无法进行统计分析,未纳入研究中。目前的文献报道中极少考虑与复发性OGCT预后相关的病理学因素。但随着FOXL2基因的研究,未来的临床试验可能会在其信号通路中找到与复发性OGCT预后相关的基因表达蛋白[12]。本研究是一项回顾性研究,随访的时间较短,存在固有的选择偏差。但卵巢颗粒细胞瘤具有病程缓慢、远期复发的特点,因此关于OGCT的前瞻性临床研究极少且困难。因此OGCT的研究多采用回顾性分析,一般尽可能多的纳入病例数以及尽可能长时间的随访,目前报道的最大病例数来自台湾的44例多中心回顾研究[11]。
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