孟星圻, 彭莉轩, 唐筱涵, 王煜涛, 向宇燕, 李素云
南华大学衡阳医学院基础医学院应用解剖学与生殖医学研究所,湖南衡阳421001
随着人口老龄化的发展,不孕不育正成为一个引人注目的世界性研究问题,全世界约15%育龄夫妇存在不孕问题,其中男性不育占50%[1]。男性不育是指由男性因素引起的不育[2]。男性不育的原因有许多,其中生精功能障碍是最重要的原因。生精功能障碍即精子的发生受阻,导致少精、弱精或无精[3-4]。炎症、氧化应激和睾丸细胞凋亡等病理生理过程是男性生精功能障碍的重要原因,然而,男性生精功能障碍的发病机制尚未完全阐明。在临床治疗中,主要采用激素替代疗法和细胞内精子注射等方法进行治疗干预,但其疗效欠佳。
神经营养因子家族是神经元生长、存活和分化的分泌蛋白家族,脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是1982年德国著名神经生物学家Barde从猪脑中以碱性小分子蛋白的形式分离得到的一种神经营养因子,因其能促进损伤神经元的修复和再生,而被称为脑源性神经营养因子[5]。
BDNF通常与酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase-linked receptor B,TrkB)结合,激活与细胞增殖密切相关的信号通路,包括磷脂酶C通路、磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸激酶通路和丝裂原活化蛋白激酶通路[6]。BDNF及其受体广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统,BDNF在许多生物体的各种全身性疾病中发挥重要作用[7-10]。文献[11-12]用免疫组织化学方法发现已知的神经营养因子及其受体在产前睾丸发育以及成人睾丸中表达和细胞定位,发现胎儿的睾丸间质细胞和成人睾丸内的主要神经营养因子/受体表达位点。有研究结果显示,外源性BDNF补充可显著影响精子运动[13]。在精子冷冻或解冻介质中补充BDNF对氧化应激和细胞凋亡具有保护作用,在精子冷冻解冻后,可能通过激活蛋白激酶B改善精子功能[14]。表明BDNF在睾丸中广泛分布,并在配子的形成和成熟中起关键作用。
BDNF可能通过自分泌和旁分泌方式在个体细胞类型之间传递信号来支持睾丸功能[15]。但BDNF如何影响生精功能障碍仍不清楚。本文将系统地总结BDNF与生精功能障碍之间的关系,为研究BDNF对生精功能障碍的影响提供理论依据。
男性生殖系统利用睾丸血睾屏障独特的免疫环境来保护睾丸生殖细胞免受有害的免疫反应。睾丸感染或身体创伤会干扰睾丸的免疫特权,引起不适当的免疫反应或炎症,可能导致组织和细胞代谢功能的改变,最终导致生精功能障碍[16]。有研究显示,生精功能障碍鼠精浆、睾丸组织中促炎细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α水平异常升高[17]。男性生殖系统的炎症与男性不育有关[18]。
研究表明,BDNF以自分泌方式参与T细胞和B细胞成熟。BDNF还参与中枢神经系统(小胶质细胞)和肠道(肠神经胶质细胞)中驻留巨噬细胞的活化和存活[19-20]。BDNF的表达上升抑制促炎细胞因子-α和白细胞介素-1β的活化[21]。proBDNF/p75NTR通路参与类风湿性关节炎的炎症反应,利用p75ECD-Fc阻断该通路可能是一种有潜力的类风湿性关节炎治疗方法[22]。
BDNF及其受体TrkB在小鼠TM3睾丸间质细胞中表达。miRNA深度测序的结果显示,BDNF可以改变TM3睾丸间质细胞中miRNA的表达谱。miRNA在BDNF处理组和对照组之间存在显著差异,miRNA可能参与间充质细胞中BDNF调节的细胞功能,参与信号转导、免疫系统和炎症调节[23]。以上表明BDNF可以被认为是BDNF-TrkB信号转导的治疗靶点,可降低睾丸生精微环境中的炎症,从而改善生精功能障碍。
精子发生受内分泌、旁分泌和旁分泌调节因子的复杂串扰调节,涉及支持细胞、睾丸间质细胞、管周细胞和生殖细胞[24]。睾丸中支持细胞、间质细胞和生殖细胞凋亡和退行性变化可导致不育[25]。研究表明,生精功能障碍与非甾体激素的变化密切相关。长期暴露于环境中的微塑料会降低精子活力,增加精子畸形率,降低睾丸组织中类固醇生成酶和急性调节蛋白的表达[26]。性激素水平与BDNF介导的记忆回路之间存在直接联系[27]。脑-性腺轴介入治疗是生殖系统相关疾病的常用治疗方法之一,提示BDNF在生殖系统中具有潜在治疗作用[28-29]。
近年来研究发现,BDNF通过上调增殖细胞核抗原而增强细胞外信号调节蛋白激酶1/2磷酸化,从而诱导TM3睾丸间质细胞增殖,并通过上调原代基质细胞中类固醇生成急性调节蛋白、3β羟基类固醇脱氢酶(Hsd3β1)和细胞色素p450以及细胞色素链切割酶(Cyp11a1),进而促进睾酮的产生[30]。以上提示BDNF可提高性激素水平,改善生精功能障碍。
氧化应激是导致男性不育的主要原因之一,其特征是过量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)或缺乏抗氧化剂[31]。ROS在雄性生殖功能的各个方面起着重要作用,但由于内外因素导致ROS产生增加,引起氧化应激,导致蛋白质结构和功能改变[32]。BDNF可改善缺氧性神经损伤[33]。神经退行性疾病的发病机制与缺氧密切相关,蛋白激酶B/cAMP反应元件结合蛋白(CREB)/BDNF途径可作为神经退行性疾病的治疗靶点[34]。银杏叶显著增加BDNF水平,抑制氧化应激[35]。6-shogaol通过抑制氧化应激影响炎性介质肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和BDNF的表达,减轻创伤性脑损伤引起的焦虑/抑郁样行为。而较低剂量的6-shogaol能够纠正脑组织中的炎症和BDNF表达[36]。
BDNF在许多神经系统相关疾病中具有强大的抗氧化功能,在男性氧化损伤中起着重要的作用,提示BDNF在氧化应激所致生精功能障碍中可能发挥一定的作用。
细胞凋亡是生精功能障碍的重要原因之一[37]。例如,睾丸支持细胞是促卵泡激素的唯一靶细胞,出生后功能成熟,而受损的支持细胞功能将导致血睾屏障形成障碍和减数分裂前生殖细胞凋亡,最终导致不孕[38]。
细胞凋亡对生精功能障碍的影响不容忽视,有效的抗凋亡药物可能成为许多不育患者的希望。而BDNF具有抗凋亡和抗氧化作用,BDNF分泌并结合到低亲和力的p75神经营养因子受体(p75NTR)上,从而参与凋亡级联反应[39-41]。BDNF与其高亲和力受体酪氨酸激酶b结合,激活多种信号级联(包括ras-丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶和磷脂酶Cγ)途径,参与机体细胞凋亡[42]。以上提示BDNF可能在凋亡所致的生精功能障碍中发挥着积极的作用。
20世纪90年代以来,世界许多国家和地区的男性精液质量在过去几十年中呈明显下降趋势,生精功能障碍是男性不育的主要原因[43]。因此,明确生精障碍的危险因素有助于提出和制定相应的预防和治疗措施,对维护男性生殖健康具有重要意义。
BDNF广泛存在于心脏、肠、胸腺、脾脏和睾丸等外周器官中[44]。BDNF的广泛分布和重要功能说明BDNF在生精功能障碍中具有积极的影响。此外,在哺乳动物中,配子发生受BDNF调节。BDNF在机体其他系统中具有抗炎、抗氧化应激和抗凋亡能力[45]。这些结果表明,BDNF对生精功能障碍具有潜在改善作用,但其具体的作用机制有待进一步研究。
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