柳佳娣,徐度玲,李鸿岩,*,张 红,*
1.中国科学院 近代物理研究所 医学物理研究室,甘肃 兰州 730000;2.甘肃省同位素实验室,甘肃 兰州 730300;3.中国科学院大学 核科学与技术学院,北京 100039; 4.先进能源科学与技术广东省实验室,广东 惠州 516006; 5.中国科学院 重离子辐射生物学与医学重点实验室,甘肃 兰州 730000
癌症,又称恶性肿瘤,是引起人类死亡的最主要病因之一,世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)报告称:2020年全球新发癌症病例1 929万例。我国癌症的发病率很高,2020年患者人数为457万例,占全球患者总数的23.7%[1]。因此,早发现、早治疗仍然是癌症研究面临的巨大挑战。利用放射性同位素的内照射作用,在不损伤正常组织的情况下,实现肿瘤的靶向诊断和治疗,具有重要的临床价值[2]。将放射性同位素与肿瘤特异性的单克隆抗体偶联,通过放射性同位素的内照射作用定向杀死肿瘤细胞的治疗方法称为放射免疫治疗(radio immunotherapy, RIT)[3]。随着核技术的发展,近几年,能够发射α粒子的放射性同位素被成功应用于放射免疫治疗,包括211At、213Bi、223Ra、224Ra、227Th和225Ac在内的多种α核素在肿瘤治疗研究中均取得了一定成果。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准Xofigo(223RaCl2)上市销售,证实了α核素用于肿瘤治疗的前景与可靠性[4]。225Ac的半衰期相对于其他医用核素较长(半衰期10 d),能够释放出4个α粒子,具有射程短(<100 μm)和高能量沉积(80～100 keV/μm)的优点[5]。225Ac衰变产生的高传能线密度α粒子可以导致肿瘤细胞的DNA双链断裂。本文从225Ac的产生、与靶向配体偶联的螯合剂以及225Ac在肿瘤治疗中的应用进行阐述,以期为恶性肿瘤的225Ac放射性药物的研究与应用提供参考。
1.1 225Ac的衰变特性
225Ac依次衰变为3个寿命相对较短的子体放射性核素221Fr(T1/2=4.8 min)、217At(T1/2=32.3 ms)和213Bi(T1/2=45.6 min),此过程中每个子体核素发射的α粒子累加能量为28 MeV,最后,213Bi通过β衰变为稳定的209Bi(图1[6])。相对较长的半衰期和衰变链中产生的多个α粒子使225Ac成为一种具有持续细胞毒性的放射性核素[7]。
图1 225Ac的衰变过程[6]Fig.1 Decay process of 225Ac[6]
1.2 225Ac的产生
目前用于临床研究的225Ac主要由美国橡树岭国家实验室(Oak Ridge National Laboratory, ORNL)、欧盟委员会联合研究中心(European Commission Joint Research center, JRC)及俄罗斯物理和动力工程研究院(Institute of Physics and Power Engineering, IPPE)提供,每年产量约为63 GBq(1.7 Ci,1 Ci=3.7×1010Bq)[8]。225Ac的来源之一是基于核反应堆通过233U衰变产生的229Th进行放射化学提取,然而229Th的年产量仅为不到200 mCi(ORNL实验室约150 mCi,德国卡尔斯鲁厄的超铀元素研究所(Institute for Transuranium Elements, ITU)约46 mCi)[9]。因此,229Th的产量不足限制了225Ac的临床应用。
由于反应堆生产225Ac工艺复杂、生产成本高、产量少,研究人员探索利用加速器生产225Ac的工艺步骤。2005年Apostolidis等[9]首次在低能质子回旋加速器实现了利用226Ra(p,2n)生产225Ac的实验研究,结果表明,当质子能量为16.8 MeV时,225Ac的产额最大。Nagatsu等[10]基于回旋加速器(质子能量为15.6 MeV)利用电镀226Ra生产高纯度225Ac,并建立了225Ac的化学分离和纯化方法。中国原子能科学研究院设计了用于中能质子加速器和低功率靶生产同位素的装置,经100 MeV回旋加速器照射232Th后,经过化学分离获得了高纯度的225Ac,产额为2.39×105Bq/(μA·h)[11]。此外,利用高能质子束照射天然钍靶也是大规模生产225Ac的重要方法之一[12]。Zhuikov等[13]建立了利用高能质子束(90、135 MeV)辐照232Th产生225Ac的方法,结果表明,90 MeV和135 MeV质子束产生225Ac的贡献率分别为45.8%和86.5%。230Th、228Th、228Ac和228Ra也是产生225Ac的潜在靶材料,但由于来源有限,无法用于实际生产。因此,在未来一段时间,利用加速器照射钍靶是解决225Ac量产问题的主要途径之一。
由于225Ac必须与靶向配体结合才能发挥靶向治疗作用,因此选择合适的螯合剂偶联225Ac和配体、保证225Ac在体内的稳定性是研发225Ac放射性药物的前提条件之一。双功能螯合剂已经成功应用于多种金属放射性同位素的相关研究,具有重要的实用价值。用于放射性药物的常见配合物分为两类:无环和大环配合物。无环配合物在特定金属上表现出很高的热力学稳定性,而且在体外表现出良好的动力学惰性[14-15]。与大环类似物相比,无环配合物具有更快的金属结合动力学特征。由于225Ac具有相对较长的半衰期,其在无环螯合剂上的动力学惰性得到了增强,很难通过无环螯合剂将其稳定地附着在靶向配体上。因此,225Ac的螯合剂主要集中在大环类化合物[16]。225Ac的常用双功能螯合剂包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)、环乙基-二乙烯三胺五乙酸(CHX-A″-DTPA)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N′,N″,N‴,N″″′-五乙酸(PEPA)、1,4,7,10,13,16-六氮杂环十八烷六乙酸(HEHA)和乙二胺四乙酸(EDTA)(图2)。已有研究发现,EDTA、DTPA和CHX-A″-DTPA与225Ac配位时表现出不稳定性[17]。DOTA属于十二元四氮杂大环配体,对金属同位素有很高的亲和力,与225Ac配位表现出较好的稳定性[18]。225Ac-DOTA-VLA-4、DOTA-HuM195(抗CD33)等DOTA配位的225Ac放射性药物都显示出良好的治疗潜力[19-20]。因此,DOTA作为225Ac的螯合剂在225Ac的应用方面将继续发挥重要作用。
图2 225Ac常用螯合剂的结构示意图[15]Fig.2 Structure diagram of commonly used chelating agents[15]
225Ac放射性药物已经在前列腺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌和神经内分泌肿瘤等多种恶性肿瘤类型中开展了多项临床试验。利用225Ac标记靶向多肽已经用于脑胶质瘤和神经内分泌肿瘤等肿瘤类型的治疗;利用225Ac标记小分子化合物,具有血液毒性小的特点,例如:225Ac-PSMA-617治疗转移性前列腺癌正处于Ⅱ期临床试验,治疗效果显著,改善了病人的生活质量。多种225Ac放射性药物的临床试验将有助于更好地了解225Ac放射性药物的药代动力学和剂量学特征,对今后的临床应用具有指导意义。
3.1 前列腺癌
前列腺癌是老年泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤疾病,临床常用的治疗方法包括手术治疗、内分泌治疗和放射性治疗。前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)在转移性前列腺癌中高表达,已被证实是前列腺治疗的有效靶点。PSMA-617是与PSMA特异性结合的靶向配体[21-22],与前列腺癌的结合能力强,且肾脏摄取较低[23]。225Ac-PSMA-617对晚期转移去势抵抗性前列腺癌(metastatic astrate-resistant prostate cancer, mCRPC)患者显示出良好的治疗效果[24-27]。Kratochwil等[27]研究表明,经225Ac-PSMA-617治疗后,mCRPC患者的前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)水平下降,有效改善了患者的生活质量,且未观察到明显的血液毒性。Sathekge等[24]追踪了经225Ac-PSMA-617治疗后的17例晚期前列腺癌患者,结果表明,在治疗2～3个周期后有14例患者的PSA值下降≥90%,在其中7例患者的血清中未被检测到PSA;有15例患者经68Ga-PSMA-11给药后,正电子发射型计算机断层显像/计算机X射线断层扫描(PET/CT)显示病灶对示踪剂的摄取下降>50%,其中11例患者的病灶完全消退,未见严重的副作用,表明治疗效果显著。Sathekge等[28]报道了225Ac-PSMA-617治疗73例mCRPC患者的临床数据,结果显示,mCRPC患者的整体生存期(overall survival,OS)为18个月(95%置信区间(CI):16.2～19.9个月),无进展生存期(progression-free survival, PFS)为15.2个月(95%CI:13.1～17.4个月);82%的患者PSA下降,70%的患者PSA下降≥50%,29%的患者经68Ga-PSMA-11给药后,PET/CT显示病灶在治疗后消失。然而,利用225Ac-PSMA-617治疗时,患者会产生口干症[29]。Khreish等[30]将225Ac-PSMA-617与177Lu-PSMA-617联合应用于mCRPC治疗,结果表明,联合治疗可以降低口干症的发生。PSMA-I&T是PSMA的另一种安全性很高的小分子配体,Zacherl等[31]首次使用225Ac-PSMA-I&T治疗14例前列腺癌患者,结果表明,225Ac-PSMA-I&T对晚期mCRPC患者的治疗效果良好,该临床试验为没有更好的治疗方案的晚期mCRPC患者提供了一种可靠选择。Pelletier等[32]报道了2例225Ac-PSMA-617治疗后引起的慢性肾病的病例,表明225Ac-PSMA-617对患者的肾脏会有一定潜在毒性,其原因是由于225Ac在肾小管的积累引起。因此,在利用225Ac-PSMA-617治疗mCRPC的同时,降低肾脏毒性仍是225Ac-PSMA-617临床应用的难点之一。
3.2 胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)是最常见、恶性级别最高的原发性脑肿瘤。尽管已有抗血管生成靶向治疗的研究报道,但胶质母细胞瘤的治疗仍未取得重大进展。225Ac的应用为胶质母细胞瘤的治疗带来了新希望。与许多实体瘤一样,胶质母细胞瘤的侵袭性和异常的新生血管关系密切,近年来针对血管生成已经成为单抗药物的重要靶点。E4G10是一种针对血管内皮钙粘蛋白的单抗,在新形成血管中的血管细胞-细胞连接处特异表达[33]。Behling等[34]探讨了225Ac-E4G10治疗小鼠移植人胶质母细胞瘤的效果,结果发现,225Ac-E4G10能够显著提高小鼠存活率,并抑制肿瘤生长。虽然在治疗10 d后,225Ac-E4G10在肝脏累积超过20%ID/g,但没有出现肝毒性。P物质(substance P,SP)是人胶质母细胞瘤的重要靶向配体。Majkowska-Pilip等[35]通过优化225Ac标记DOTA-SP的条件,得到了高比活度和高放射化学纯度的225Ac标记药物,225Ac-DOTA-SP在无血清脑脊液中经体外培养30 d后仍表现出很高的稳定性。此外,Majkowska-Pilip等[35]还研究了225Ac-DOTA-SP对人胶质母细胞瘤细胞以及胶质母细胞瘤干细胞的作用,结果发现,225Ac-DOTA-SP能够诱导细胞发生晚期凋亡和G2/M期阻滞,增加药物剂量和持续时间会进一步加剧S期阻滞,证实了225Ac-DOTA-SP通过抑制胶质母细胞瘤细胞活力和周期,发挥治疗胶质母细胞瘤的潜力。Rosiak等[36]对比了225Ac-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)-SP与氧含量对胶质母细胞瘤细胞的影响,将43例胶质母细胞瘤患者的术后标本消化为单个细胞后,在正常氧含量和低氧(φ=0.7%～0.8%O2)条件下,利用225Ac-DOTAGA-SP处理细胞,结果发现,225Ac-DOTAGA-SP对低氧与正常氧含量条件下肿瘤细胞的DNA具有显著的损伤作用,说明225Ac-DOTAGA-SP对缺氧肿瘤细胞的治疗效果显著。225Ac-DOTA-SP已经进入Ⅱ期临床试验,结果表明,225Ac-DOTA-SP比手术切除、放疗和化疗的治疗效果更显著。Sattiraju等[37]针对胶质母细胞瘤限制性受体之一的白介素13受体α2(interleukin 13 receptor alpha 2, IL13RA2),设计出了IL13RA2的靶向多肽Pep-1L,并将其应用于225Ac靶向治疗小鼠原位胶质母细胞瘤,结果发现,225Ac-DOTA-Pep-1L能够提高小鼠存活率、抑制肿瘤生长。随着分子生物学医学的不断发展,将会有更多的胶质母细胞瘤新靶点被发现,对加速225Ac放射性药物的研究具有促进作用。
3.3 乳腺癌
乳腺癌是全世界女性最常见的癌症类型,在新确诊癌症患者中的发病率排第二[38]。人表皮生长因子受体2型(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)在乳腺癌、肺癌和前列腺癌中过表达,使肿瘤更具侵袭性,且预后差[39]。Puttemans等[39]将抗HER2单抗Rs15d分别与225Ac和131I进行偶联,结果发现,单独使用131I-2Rs15d和225Ac-2Rs15d以及联合应用曲妥珠单抗(Herceptin)可以显著提高小鼠生存期。Pruszynski等[40]利用225Ac标记纳米抗体(nanobodies, Nbs),经细胞实验发现,225Ac-Nb通过HER2介导产生细胞毒性;生物分布显示,225Ac-Nb在高表达HER2的肿瘤中积聚较快,且相比低表达HER2的肿瘤中积聚的更多。Song等[41]研究发现225Ac标记抗HER2/nue单抗可显著延长HER2/nue阳性转移性乳腺癌患者的生存期。Ballangrud等[42]研究表明,225Ac标记曲妥珠单抗可能是治疗转移性乳腺癌的有效药物。此外,225Ac标记曲妥珠单抗治疗转移性小鼠乳腺癌的小鼠存活率优于单独使用曲妥珠单抗治疗。Solomon等[43]报道了利用225Ac标记抗胰岛素生长因子受体(insulin growth factor 1 receptor, IGF-1R)的西妥木单抗(cixutumumab),评估了225Ac-cixutumumab对人乳腺癌SUM149PT细胞荷瘤小鼠的治疗效果,结果显示,低比活度的225Ac-cixutumumab(0.15 kBq/μg;2.5 mg/kg)可以延长SUM149PT细胞荷瘤小鼠的生存期。纳米技术已经应用于靶向药物输送以及准确诊断和治疗肿瘤的研究,显示出很高的临床应用价值[44]。Cedrowska等[45]采用共沉淀法制备了225Ac@Fe3O4纳米粒子,并通过3-膦酸基丙酸(CEPA)与曲妥珠单抗偶联,合成225Ac@Fe3O4-CEPA-曲妥珠单抗偶联药物,结果显示,药物在体外对高表达HER2的卵巢癌SKOV-3细胞具有较强的细胞毒作用。由于放射性标记的纳米结构在肝脏、脾脏和肺部中蓄积较高,在血液中会被快速清除,因此,静脉注射225Ac@Fe3O4-CEPA-曲妥珠单抗治疗卵巢癌或乳腺癌治疗效果并不显著,虽然该治疗方法可能适合于微转移的癌症类型,但对225Ac应用于乳腺癌治疗的相关研究具有一定促进作用。
3.4 肺癌
肺癌是全球死亡人数最多的癌症类型之一,我国尽管已经有多种化疗药物应用于临床,但经手术、化疗等综合治疗后,肺癌的5年生存率仅为48.0%[46],因此,迫切需要寻找新的治疗手段和治疗靶点。Kennel等[47]研究表明,螯合剂HEHA与单抗201B偶联,可以在小鼠体内高效蓄积,将225Ac与HEHA-201B结合物偶联,将放射性药物注射到荷人肺癌EMT-6细胞移植瘤的小鼠体内,注射1 h和4 h后的生物分布数据显示,225Ac能够有效地被输送到肺癌组织。肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors, NETs)主要是源于神经内分泌细胞,生长抑素受体2(somatostatin type receptor 2, SSTR2)在NETs中广泛表达[48]。Tafreshi等[49]研究证实,SSTR2在人肺癌H69和H727细胞中表达水平较高,在同时接种H69和H727细胞的小鼠中单独使用225Ac-DOTA-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽(TATE)治疗后,肿瘤体积显著缩小,肿瘤生长被抑制,由于SSTR2在H69细胞中的表达比H727细胞中更高,225Ac-DOTA-TATE对H69细胞移植瘤的抑制作用更加显著。因此,225Ac-DOTA-TATE作为肺神经内分泌肿瘤的新疗法显示出潜在的临床应用价值。
225Ac放射性药物具有治疗效果良好、毒性低、安全性更高等特点,225Ac-PSMA-617、225Ac-DOTA-SP等225Ac放射性药物已经在前列腺癌、脑胶质瘤等恶性肿瘤上开展了临床试验,证实了225Ac放射性药物的巨大潜力,但225Ac放射性药物的研究仍存在挑战。主要表现在以下几方面。(1)225Ac产量低和生产成本高限制了研究人员探索225Ac的临床应用。225Ac供应不足难以满足全球的临床研究,只有少数发达国家拥有生产和提供225Ac的能力,具有被“卡脖子”的风险。因此,225Ac放射性药物的研发进度缓慢,且被少数国外机构高度垄断。(2) 分离纯化工艺仍需要改进,在生产过程中,需要先进的化学提纯工艺将225Ac从众多同位素中分离出来。(3) 具有持续配位作用的螯合剂仍需改进,螯合剂除了需要稳定母体核素外,还需要稳定α衰变过程中产生的多个子体核素,因此,发掘对225Ac以及子体核素具有持续配位作用的螯合剂具有一定挑战。(4) 特异性高的靶向配体是发挥225Ac治疗作用的前提,不断探索新高特异性的靶向配体仍然是225Ac临床应用的关键之一。总体而言,225Ac产量不足是限制225Ac放射性药物临床应用的最主要难题。目前,提高225Ac产量最有前景的方法之一是用高能(>70 MeV)质子束辐照金属钍靶和利用回旋加速器以<20 MeV的束流能量轰击226Ra产生。虽然,225Ac作为治疗药物应用于临床治疗仍存在诸多挑战,但中国科学院近代物理研究所基于20世纪80年代开始积淀的同位素生产技术,积极利用加速器探索α核素生产与分离的技术创新。2020年以来,中国科学院近代物理研究所利用兰州重离子研究装置(HIRFL)提供的100 MeV质子束辐照钍靶,探索了制备225Ac的工艺流程,为基于加速器量产225Ac奠定了技术基础。由中国科学院近代物理研究所牵头建设的加速器驱动嬗变研究装置(CiADS)和甘肃省同位素实验室,将在近几年实现利用强流质子束辐照钍靶生产225Ac。随着核技术和生物医学技术的不断进步,相信在不久的将来,国产化的225Ac治疗药物将发挥重要作用,成为克服癌症的良药。
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