杨 钱,王海宝
卵巢癌是临床比较常见的妇科肿瘤,是一种生长于卵巢的恶性肿瘤,具有较高的发病率,病死率在妇科肿瘤中处于首位,严重威胁女性患者的生命健康[1-3]。卵巢癌早期症状并不明显,诊断十分困难,大部分患者在发现时已经处于晚期[4-5]。手术治疗是临床目前治疗卵巢癌的主要手段,近年来由于临床医生对卵巢癌认识的不断加深和医学技术的飞速发展,卵巢癌患者的预后已经有了较大的改善,大部分卵巢癌患者都能够从治疗中获益[6-8]。然而,卵巢癌淋巴结转移的概率较高,40%以上的卵巢癌患者可发生淋巴结转移,导致患者的治疗效果较差[9]。因此,尽早对卵巢癌淋巴结转移进行准确预测具有极为重要的临床意义。影像组学是近年来医学研究的热点,能够从医学图像中提取多组影像组学特征参数,并将这些影像组学特征参数应用于肿瘤疾病的诊断中,并且不会对患者造成创伤[10]。基于此,本研究构建基于术前MRI影像组学及临床特征的卵巢癌淋巴结转移预测模型,以期能够为卵巢癌淋巴结转移的防治提供参考。
1.1 研究对象选取2018年2月—2021年7月期间于安徽医科大学第一附属医院就诊的225例卵巢癌患者作为研究对象。纳入标准:①年龄≥18岁;②经手术病理证实为卵巢癌;③术前皆进行MRI检查,且有完整的MRI图像;④术前未行放化疗;⑤无严重精神疾病。排除标准:①存在盆腔内其他疾病;②合并其他恶性肿瘤;③MRI图像质量不佳;④自身免疫性疾病;⑤严重肝肾功能障碍;⑥血液系统疾病;⑦处于妊娠期或哺乳期。本研究已通过我院伦理委员会审批(批准号:安医伦审2017135)。
1.2MRI影像学检查采用同一台设备对所选卵巢癌患者进行扫描,仪器为美国GE Signa HDxt 3.0T 磁共振扫描仪,患者取仰卧位,采用4通道相控阵线圈对患者进行扫描。于MRI扫描之前对患者采用肌肉注射的方式注射东莨菪碱20 mg对肠道蠕动进行抑制。①T2WI序列扫描方案:横断位和矢状位(TE/TR,82.9 ms/3336 ms),层间距0.5 mm,层厚4 mm,视野FOV 288 mm×288 mm。采用快速自旋回波FSE序列进行扫描。②T1C+序列增强扫描方案:横断位和矢状位(TE/TR,4.5 ms/7.5 ms),层间距1 mm,层厚4 mm,视野FOV 390 mm×312 mm。采用LAVA序列动态增强扫描。MRI增强对比剂为钆喷替酸葡甲胺,经手背静脉采用高压注射器注入,速率是2.5 mL/s,剂量是0.2 mmol/kg。通过图像归档及影响系统(PACS)导出MRI扫描图像。扫描结束以后由2位高年资的影像学医师评价图像质量。如2位医师意见不一致则进行协商以达到统一意见。
1.3图像分割及特征提取将MRI扫描图像导入到LIFEx软件中,由2名分别具有8年、15年妇科影像学工作经验医师对MRI扫描图像进行手动分割。由第1位医师勾画感兴趣区,并对特征进行提取,1个星期后再次进行感兴趣区的勾画及特征提取;第2位医师勾画一次感兴趣区并对特征进行提取。勾画标准:将T2WI序列上的整个肿瘤区域作为感兴趣区,勾画时需要注意病灶的边缘、形态和大小等,沿着病灶实性部分边缘(增厚壁结节、乳头状突起和实性成分,小心避开囊变、出血、坏死区域)逐层手动勾画,最终得到三维感兴趣区域。对有争议的病例协商后达成共识。
1.4淋巴结转移判断细胞减灭术后将所选患者病理标本送检。病理检查结果显示存在淋巴结转移,即可判定为发生淋巴结转移。
1.5分组与资料收集根据淋巴结转移的发生情况将所选卵巢癌患者分成结转移组和未转移组。收集患者的年龄、体质量指数、绝经状态、组织学类型、临床分期、病灶位置、肿瘤直径、分化程度、糖尿病及高血压等资料。
1.6统计学分析应用SPSS 23.0对卵巢癌的临床数据进行分析。计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验。应用Logistic回归分析筛选卵巢癌淋巴结转移的危险因素。以P≤0.05为有统计学意义。利用LIFEx软件提取卵巢癌患者手术前的核磁共振(MRI)影像组学特征,采用LASSO分析筛选卵巢癌患者手术前的MRI影像组学特征。采用R(R4.2.0)软件基于术前MRI影像组学及临床特征的卵巢癌淋巴结转移,以Bootstrap法对模型进行内部验证,应用校正曲线、ROC 曲线及决策曲线对模型进行评估。
2.1 卵巢癌淋巴结转移的单因素分析225例卵巢癌中有95例患者出现淋巴结转移,淋巴结转移的发生率为42.22%(95/225)。转移组和未转移组的年龄、体质量指数、绝经状态、组织学类型、肿瘤直径及高血压等资料差异无统计学意义(P>0.05);而临床分期、病灶位置、分化程度及糖尿病等资料差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 卵巢癌淋巴结转移的单因素分析(n)
2.2卵巢癌淋巴结转移Logsitc回归分析对临床分期、病灶位置、分化程度及糖尿病等项目作为自变量,将卵巢癌淋巴结转移情况作为因变量,进行卵巢癌淋巴结转移Logsitc回归分析。结果显示,临床分期、病灶位置、分化程度及糖尿病等是卵巢癌淋巴结转移的危险因素(P<0.05),见表2。
表2 卵巢癌淋巴结转移Logsitc回归分析
2.3MRI影像组学参数提取采用LIFEx软件对MRI进行定量影像学指标参数的提取,再运用LASSO对定量影像学指标的参数进行筛选,共筛选出5个特征参数。见表3和图1。
a:最优参数λ值=0.027时绘制垂直线,选取5个MRI影像组学特征指数关系图;b:经调整参数λ后,MRI影像组学特征系数与log(λ)的关系图
表3 经LASSO筛选出的MRI影像组学特征参数情况
2.4预测模型的构建与比较以上述多因素结果及MRI影像组学参数提取可构建3个预测模型,其中包括临床模型1个,MRI影像组学模型1个,1个组合模型(临床-MRI影像组学模型)。比较3个预测模型比较发现,临床-MRI影像组学模型的AUC(0.862)最高,见表4。
表4 训练集预测模型的构建与比较
2.5卵巢癌淋巴结转移的列线图的构建以临床分期、病灶位置、分化程度、糖尿病及MRI影像组学等项目作为自变量,构建临床-MRI影像组学关于卵巢癌淋巴结转移的列线图模型,见图2,总分0～374分,对应卵巢癌淋巴结转移的概率为0.23～0.90。结果显示:校正曲线显示预测值和实际值具有良好的拟合度,见图3;模型的ROC曲线下面积是0.862(95%CI:0.790～0.934),见图4;决策曲线显示阈值概率为22%～80%时,列线图预测卵巢癌淋巴结转移的净获益值较高,见图5。
图2 卵巢癌淋巴结转移的列线图
图3 模型的校正曲线图
图4 模型的ROC曲线图
图5 模型的决策曲线图
卵巢癌是医院比较常见的一种妇科肿瘤,具有较高的发病率且预后比较差[11]。卵巢癌早期并无明显的症状,大部分患者在发现时已经处于中晚期,淋巴结转移的发生风险较高,患者五年生存率低于30%,而淋巴结转移被认为是卵巢癌预后的重要影响因素[12-13]。淋巴结转移能够为卵巢癌患者术中淋巴结清扫的范围和方式及是否可以行根治性手术提供参考意见[14]。我国人口众多,卵巢癌的发病率在全球处于前列,并且有逐年增加的趋势,我国卵巢癌的治疗工作正在面临着极为严峻的挑战[15]。任小苗等[16]分析了134例卵巢癌患者的临床资料,结果发现卵巢癌患者淋巴结转移的发生率为43.28%。本研究所选225例卵巢癌中有95例患者出现淋巴结转移,淋巴结转移的发生率为42.22%(95/225),提示卵巢癌患者淋巴结转移的发生风险较高,卵巢癌淋巴结转移具有重要的临床研究价值。
Logistic回归是一种可以清楚的描述观察结果和自变量之间关系的数据分析工具,通常被用于数据挖掘、疾病自动诊断及经济预测等领域,Logistic回归能够用于分析诱发疾病的高危因素[17]。本研究经Logisitc回归分析结果发现,临床分期、病灶位置、分化程度及糖尿病等是卵巢癌淋巴结转移的危险因素(P<0.05)。赵晓娟等[18]通过对126例卵巢癌患者淋巴结转移的影响因素发现,临床分期越高的卵巢癌患者淋巴结转移的风险越高。本研究结果与上述研究相符,究其原因可能是临床分期越高的患者,术中将病灶彻底切除的难度就越大,因而增加了淋巴结转移的发生风险。陈振波等[19]发现病灶位置是卵巢癌患者淋巴结转移的影响因素,双侧的卵巢癌更容易发生淋巴结转移。本研究结果证实了上述研究,可能是由于双侧病灶的卵巢癌手术的难度更大,对手术操作的要求更高。彻底切除病灶的难度较大,进而导致淋巴结转移的发生风险增加。相关报道发现,分化程度是卵巢癌淋巴结转移的影响因素,低分化的卵巢癌更容易发生淋巴结转移[20]。本研究结果与上述研究结果相一致,可能是由于分化程度低的肿瘤恶性程度较高,病情的发展通常比较迅速,在手术过程中如果恶性肿瘤细胞发生脱落,手术结束以后会迅速发展,进而使得淋巴结转移的发生风险增加。目前有关糖尿病与卵巢癌患者淋巴结转移的研究尚未见到,本研究发现糖尿病是卵巢癌患者淋巴结转移的影响因素,有糖尿病的卵巢癌患者更容易发生淋巴结转移,可能是由于糖尿病患者血糖通常处于高水平,高水平的血糖为恶性肿瘤细胞的生存及繁殖提供了良好的环境,因而增加了淋巴结转移的发生风险。
影像组学通过无创、非侵入式的方式高通量提取可以清楚的显示肿瘤的影像组学特征。经过高通量提取的影像组学特征经机器自带方法进一步筛选出具有较高价值的特征,再基于筛选出的影像组学特征构建相关预测模型[21]。有研究发现,采用筛选出的5个最有价值的特征MRI影像组学对上皮性卵巢癌患者术前腹膜转移诊断的AUC为0.865,模型的诊断效能良好[22]。本研究基于多因素结果及MRI影像组学参数提取可构建3个预测模型,其中包括临床模型1个,MRI影像组学模型1个,1个组合模型(临床-MRI影像组学模型),比较3个预测模型比较发现,临床-MRI影像组学模型的AUC(0.862)最高。列线图将相关因素量化分析,并以图的形式表现出来,利用各因素获得的量化分值的总对患者发生的终点事件进行评估,不仅简便可视,而且易于使用[23]。本研究构建了临床-MRI影像组学关于卵巢癌淋巴结转移的列线图模型,校正曲线显示预测值和实际值具有良好的拟合度,模型的ROC曲线下面积是0.862(95%CI:0.790～0.934),提示列线图具有较高的区分度和预测效能;决策曲线显示阈值概率是22%～80%时,列线图预测卵巢癌淋巴结转移的净获益值较高,提示列线图具有比较良好的临床应用价值。
综上所述,临床分期、病灶位置、分化程度及糖尿病等是卵巢癌淋巴结转移的危险因素。本研究构建的临床-MRI影像组学关于卵巢癌淋巴结转移的列线图模型具有较高的准确性和良好的临床应用价值。本研究为单中心研究,未进行外部验证,有待今后纳入更多的病例进行外部验证。
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