叶涛 徐陆周
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症性疾病，以持续或反复发作的腹泻、腹痛、黏液脓血便为主要表现，IBD 患者结肠癌变风险是普通人的2～6 倍[1]，需要终生接受治疗，且无法被彻底治愈。上世纪80 年代，有学者发现阑尾切除术可能会影响IBD 的发病和病程。阑尾切除术是急性阑尾炎的临床标准治疗方法[2]，因此和IBD 的潜在关联也受到了关注。在2008年以前，有超过40 项临床研究分析了阑尾切除术和IBD 风险的关系[3]，但多数研究结论互相矛盾，未能达成共识，这为接受阑尾切除术患者的预后工作带来了挑战。近年来，相关领域的研究有了新的进展，本文对近年阑尾切除术与IBD 在风险及病程关系上的不同观点和研究结论作一综述，为相关领域的临床工作提供参考。
1.1 阑尾切除术本身对UC 风险的影响 早期流行病学和病例对照研究认为阑尾切除术和UC 之间呈负相关，而近年来该方向上多数研究结论与前期比较仍一致。瑞典一项纳入了超过10 万例病例的全国队列研究表明，有阑尾炎的青少年在接受阑尾切除术后，成年患UC 的风险显著降低（HR=0.46，95%CI：0.41～0.53）[4]。加拿大一项大型队列研究发现阑尾切除术对于UC 有较强的保护作用（HR=0.39，95%CI：0.22～0.71），且UC风险随术后时间的推移还会逐渐降低（≥5 年与0～4 年比较，HR=0.21，95%CI：0.06～0.72）[5]。Rasmussen 等[6]纳入了37 例研究，发现接受过阑尾切除术的患者UC 患病率低于健康人群对照组，这与Piovani 等[7]研究结果一致。Myrelid 等[8]和Parian 等[9]均发现UC 诊断前的阑尾切除术会推迟诊断为UC 的时间。
然而，其他研究则给出了不同的意见。Lee 等[10]对韩国2005—2013 年间接受阑尾切除术成年人进行了最长达13 年的随访，与未进行阑尾切除术普通人对比发现，阑尾切除术组克罗恩病（Crohn"s disease，CD）、UC、结直肠癌、艰难梭菌感染、败血症的发生率明显升高。Chung 等[11]发现接受过阑尾切除术患者的UC 和CD 的风险比分别高2.23 倍（95%CI：1.59～3.12）和3.48倍（95%CI：2.42～4.99），该研究认为无论是否存在阑尾炎，阑尾切除术队列中UC 和CD 的风险均显著增加。另一项研究同样表明阑尾切除术不是UC 的保护因素[12]，这与早期的研究结论相矛盾。
总之，目前多数研究仍支持阑尾切除术降低了UC的风险，但既往研究多在欧洲和北美国家进行[13]，结论可能有局限性。已经有证据表明，UC 的临床特征在不同的民族之间存在差异[14]，而这种差异会如何体现在阑尾切除术的预后方面仍有待观察。未来研究应重视区域间的差异性，以得出适应不同国家或地区的结论。
1.2 混杂因素的影响 既往诸多研究存在较大的异质性，难以得出确切的结论。部分易被忽视的混杂因素直接或间接影响了研究结果。
1.2.1 阑尾切除术时的年龄 阑尾切除术对UC 的保护作用是否仅限于患者年龄＜20 岁时接受手术是一个具有争议的话题。国内一项队列研究报道了相似的结果，但关联并不显著，可能是样本过少导致的[12]。Myrelid 等[8]发现阑尾切除术降低了年龄＜20 岁UC 患者接受结肠切除术的风险（HR=0.44，95%CI：0.27～0.72），但对20 岁之后的UC 患者则未发现显著影响（HR=0.97，95%CI：0.80～1.18）。Chung 等[11]队列研究排除了20 岁以下阑尾切除术患者后发现，阑尾切除术增加了UC 的风险；
Kiasat 等[4]则发现16 岁以下儿童因阑尾炎接受阑尾切除术会降低成年后发展为UC 的风险，这两项发现可能部分验证了这一假说。然而，加拿大一项队列研究纳入了1 134 例UC 患者，探究阑尾切除年龄对UC 发病的影响，结果发现阑尾切除术时的年龄并不影响UC 的风险[5]。
不同研究结论的不一致可能与人种差异及研究方案之间存在较大的异质性有关。
1.2.2 阑尾炎 在早期研究中，有学者发现由阑尾炎导致的阑尾切除术降低了UC 的风险，相比之下，没有阑尾炎的阑尾切除术患者和健康对照组之间未发现显著的UC 风险差异，并推测防止UC 发展的因素不是阑尾切除术本身，而是阑尾切除术之前的阑尾炎。然而，这一结论存在较大争议，Chung 等[11]报道称是否存在阑尾炎均不影响阑尾切除术与IBD 的相关性。Heuthorst 等[15]以Robarts 组织病理学指数（Robarts histopathology index，RHI）评估UC 患者的阑尾炎症，发现在难治性UC 患者中，阑尾切除术后的内镜缓解（Mayo评分0～1）更常见于RHI 评分较高的患者（RHI＞6∶81.8%比RHI≤6∶9.1%，P=0.03）。Kiasat 等[4]发现，青少年阑尾炎患者在保守治疗而非阑尾切除术后，UC 的风险同样下降，表明阑尾炎的发病机制本身可能存在对于结肠的保护作用。
总之，尽管有研究证明阑尾炎和UC 的风险存在关联，但已有的证据还不足以排除因阑尾炎以外的适应证导致阑尾切除术对UC 风险的影响。
2.1 在UC 之前的阑尾切除术 目前主流观点认为UC 诊断前的阑尾切除术对于UC 的病程有利。瑞典一项全国性队列研究表明，在20 岁以前因阑尾炎接受阑尾切除术且之后确诊为UC 的患者，未来接受结肠切除术的风险比为0.44（95%CI：0.27～0.72），而当不考虑年龄时风险比为0.62（95%CI：0.43～0.90）[8]。国内一项纳入了402 例UC 患者和对照组的队列研究表明，诊断前接受过阑尾切除术的UC 患者疾病受累程度小于未行阑尾切除术的UC 患者（P=0.009）[12]。Teich 等[16]发现，UC 患者在15 岁之前接受阑尾切除术的概率低于他们的兄弟姐妹（0.5%比5.3%，P＜0.001），而腺样体切除和扁桃体切除术没有观察到类似结果。因此，在控制家族风险和环境因素的前提下，阑尾切除术对于UC 的发病率依然存在重大影响，拥有UC 高风险基因的儿童可能会从阑尾切除术中受益，这一结论与Piovani 等[7]研究一致。一项纳入了30 项定性研究和11项定量研究的荟萃分析表明，在UC 诊断前切除阑尾可显著降低未来结肠切除的风险（OR=0.76，95%CI：0.65～0.89）[13]。Parian 等[9]发现，与未接受阑尾切除术的UC 患者相比，在UC 诊断前接受阑尾切除术的患者发病时间明显推迟。
2.2 在UC 之后的阑尾切除术 由于阑尾切除术对UC 潜在的保护作用，阑尾切除术曾一度被考虑作为难治性UC 的治疗方法，甚至遗传易感个体的一级预防措施。但这一治疗方案存在较大争议，近年来多项研究指出了可能存在的不良后果，争议焦点集中在阑尾切除术后UC 病程、结肠切除风险、结直肠癌（colorectal cancer，CRC）和重度异型增生（high grade dysplasia，HGD）风险和其他不良事件等方面。
2.2.1 阑尾切除术后的UC 病程 Stellingwerf 等[17]前瞻性研究纳入了28 例拟行结肠切除术的难治性UC 患者，所有患者均被建议改行腹腔镜阑尾切除术并接受长期随访，1 年后发现13 例患者获得了临床缓解，其中5 例获得了内镜下改善，证明难治性UC 患者可能受益于阑尾切除术。这一结论与Sahami 等[18]研究相一致。Heuthorst 等[15]发现，无论在发作期还是缓解期，均有超过50%UC 患者存在溃疡性阑尾炎，这一发现似乎证明了阑尾可能是UC 发病过程中的关键器官，也暗示UC可能是阑尾切除术的良好指征。Harnoy等[19]基于IL-10/Nox1DKO小鼠模型的动物实验发现，对阑尾炎小鼠进行阑尾切除术改善了小鼠的结肠炎表现，这种效应在5周龄小鼠身上最为明显。但也有研究给出了相反的结果，韩国一项队列研究表明，任何时间段进行的阑尾切除术都不会影响韩国UC 患者的临床病程、药物使用及住院率[20]，Parian 等[9]也有类似结果。
2.2.2 结肠切除风险 瑞典一项大型队列研究纳入了63 711 例UC 患者，以评估UC 患者接受阑尾切除术的预后，发现UC 确诊后行阑尾切除术可能导致了更高的结肠切除率（HR=1.56，95%CI：1.20～2.03）[8]，这一现象在因阑尾炎而切除阑尾的患者中尤其显著，在因为其他原因切除阑尾患者中也表现出了类似的趋势。北美一项纳入了2 980 例UC 患者的大型病例对照研究显示，在任何时间段进行的阑尾切除术对于UC 患者来说都是结肠切除的独立危险因素（OR=1.9，95%CI：1.1～3.1）[9]。然而，并非所有研究均支持这一观点。一项荟萃分析调查了10 项研究的73 323 例UC 患者，未发现接受和未接受阑尾切除术患者的结肠切除率差异有统计学意义[21]，这一结论与Lee 等[20]队列研究结果一致。荷兰一项全国性队列研究则表明，UC 患者在阑尾切除术后接受结肠切除术的风险降低了0.84（95%CI：0.04～0.66，P=0.011），同时，在最后进展至结肠切除的患者中，阑尾切除术推迟了需要进行结肠切除术的时间，这表明阑尾切除术对于已确诊UC 的患者也具有保护作用[22]。但与同类型的研究相比，该研究样本量较少，且随访时间相对较短，影响了结果的可靠性。
2.2.3 结直肠癌与重度异型增生 Harnoy 等[19]一项回顾性研究纳入了232 例接受结肠切除术的UC 患者，发现UC 患者的阑尾切除术史与结直肠肿瘤显著相关（OR=16.88，95%CI：3.32～112.96）；
他们的动物实验也观察到非阑尾炎导致的阑尾切除术在实验小鼠中出现了更多的结直肠癌[19]。不过，该研究未对诊断UC 之前和之后进行阑尾切除的患者进行分层分析。Stellingwerf 等[21]的荟萃分析也表明UC 患者在阑尾切除术后因CRC 和HGD 进行的结肠切除术比例显著提高（OR=2.85，95%CI：1.40～5.78）。我国一项随访14 年的大型回顾性队列研究纳入了75 979 例接受阑尾切除术患者和303 640 名健康对照组，发现接受阑尾切除术患者的CRC 风险高于健康对照组（HR=1.14，95%CI：1.02～1.28）[23]，这一结论与Lee 等[10]研究结果相近。尽管这两项研究并未分析阑尾切除对于UC 患者的影响，由于UC 患者基础癌变风险高于健康人群[24]，因此在接受阑尾切除术后的风险可能进一步叠加。
阑尾切除术为何增加了UC 患者的CRC 或HGD 风险，一种可能的假说是：阑尾切除术推迟了UC 患者接受结肠切除的时间[21]。既往研究表明，UC 癌变风险随时间推移而增长，在普通UC 患者中，确诊10 年后发生结直肠癌的风险为1%，20 年后为3%，此后为7%～18%[24]。因此，UC 患者的结肠留在原位的时间越长，发生CRC 及HGD 的风险就越高。另一种假说是：阑尾中的生物膜可能作为有益微生物在胃肠道感染后重新接种肠道的“安全屋”，阑尾切除术对于生物膜的破坏让使组织更容易受炎症影响，并最终导致结肠癌的发展。Wu 等[23]发现阑尾切除术后所有结肠部位的癌症发病率均升高，但盲肠和升结肠的结直肠癌发病率最低。由于盲肠、升结肠和阑尾是肠道生物膜较为富集的部位，这一发现可能从侧面验证了这一假说。此外，还有学者认为，阑尾切除术从免疫机制上增加了结肠炎症的癌变概率，Collard 等[25]基于BALB/c 小鼠的实验发现，阑尾切除术抑制了结肠中T 细胞启动的一个主要部位，这会减少对结肠炎相关癌症的免疫监视，从而增加了癌变风险。
2.2.4 其他不良事件 Pavurala 等[26]一项回顾性研究纳入了1 845 例在美国诊断UC 后接受了阑尾切除术的患者，发现相比于无UC 病史的阑尾切除术对照组，UC 患者的在院时间更长（0.45 d，95%CI：0.11～0.79），费用更高（＄902，95%CI：10～1 794），且更容易发生术后深静脉血栓形成（aOR=9.79，95%CI：2.41～39.75）。美国另一项类似研究则报道了更高的死亡率（OR=1.98，95%CI：1.31～3.00）和术后出血的概率（OR=1.90，95%CI：1.38～2.61），但该研究纳入对象为接受阑尾切除术的IBD 患者，并未对UC 和CD 进行区分[27]。此外，还有研究报道了阑尾切除术后更高的脓毒血症风险和艰难梭菌感染风险[10，28]。无论如何，临床医师在面对需要接受阑尾切除术的UC 患者时，需要额外关注其术后的病情变化情况。
综上所述，UC 患者能否受益于治疗性阑尾切除术仍存在较大争议。阑尾切除术在减缓UC 临床表现的方面具有一定潜力，但可能同时增加了未来结肠切除术、CRC 和HGD 的风险，少数研究还报道了脓毒血症、术后出血、深静脉血栓、艰难梭菌感染等其他不良反应。目前，两个国际多中心研究正在评估阑尾切除术对于UC 的疗效，分别是ACCURE（NTR2883）和COSTA（NCT03912714）。在考虑将阑尾切除术作为UC 的治疗方案前，应耐心等待正在进行的临床研究结论。
CD 是一种原因不明的肠道炎症性疾病，好发于末端回肠和右半结肠，以腹痛、腹泻、肠梗阻为主要症状，且有发热、营养障碍等肠外表现，属于IBD 的范畴。研究显示，阑尾切除可能是是CD的危险因素之一[7]。
3.1 阑尾切除术对CD 风险及预后的影响 虽然早期流行病学研究在阑尾切除术是否会增加CD 的发病风险这一问题上的结论并不一致[3]，但近年来的研究多支持阑尾切除术与CD 风险呈正相关。Lee 等[10]队列研究显示，与未进行阑尾切除术的普通人进行相比，阑尾切除术组的CD 发生率明显较高（IRR=4.40，95%CI：3.78～5.13）。印度一项前瞻性多中心病例对照研究探究了西印度地区居民的IBD 风险因素，发现阑尾切除史（OR=3.16，95%CI：1.71～5.80）和家庭IBD 病史（OR=3.97，95%CI：1.58～9.96）均是CD 的危险因素[29]。Chung等[11]发现，接受过阑尾切除术患者的CD 的风险比高3.48 倍（95%CI：2.42～4.99），认为无论是否存在阑尾炎，阑尾切除术队列中CD 的风险均显著增加；
这与Chen[30]等队列研究结果相近。Rasmussen 等[6]荟萃分析也报道了类似的结论。
尽管阑尾切除术可能增加了CD 的风险，但这一风险是否随时间而变化仍需要进一步明确。Zhang等[31]荟萃分析表明，虽然阑尾切除术5 年后仍然存在较高的CD 风险（HR=1.24，95%CI：1.12～1.36），但这一风险表现出随时间降低的趋势。Fantodji 等[5]追踪了400 250例出生于加拿大魁北克的阑尾切除患者术后变化，同样发现，虽然任何原因导致的阑尾切除术均会增加CD 的风险（HR=2.02，95%CI：1.66～2.44），但这一风险会随术后时间的推移而逐渐减小，且在患者接受手术15 年后首次观察到CD 风险比低于1。这些研究表明了阑尾切除术后的CD风险可能随时间而降低。
有少数研究报道了CD 患者在接受阑尾切除术后可能面临的其他风险。Pavurala 等[26]研究纳入了849 312 例接受阑尾切除术的阑尾炎患者，其中2 416 例患有CD，发现接受阑尾切除术的CD 患者更容易发生肺栓塞（aOR=7.06，95%CI：2.19～22.79）和贫血（aOR=2.23，95%CI：1.21～4.10），术后的平均住院时间及费用也更高。这表明阑尾切除术可能为CD 患者带来更差的临床预后。
总之，虽然越来越多的研究关注CD 与阑尾切除术的关联，但成果仍十分有限。目前对于阑尾切除术和CD 关系的研究仍主要集中在阑尾切除术对其后CD发病风险的影响上，缺乏多角度的探究。例如，目前尚不清楚CD 诊断前后的阑尾切除术对其病程的影响有何区别，接受阑尾切除术的年龄是否会影响CD 的风险和病程；
而关于阑尾切除术影响CD 的具体机制，也有待进一步探索。
3.2 混杂因素的影响
3.2.1 阑尾炎 阑尾切除术是急性阑尾炎的常见治疗方案，然而，究竟是阑尾切除术还是阑尾炎本身影响了CD 的发病尚不完全清楚。Zhang 等[31]荟萃分析纳入了28 项研究，发现无论是否存在阑尾炎，阑尾切除术均显著增加了CD 的风险（RR=1.24，95%CI：1.12～1.36）。同时，在阑尾切除术后的CD 中，发生在回肠末端的风险较高（OR=1.63，95%CI：1.38～1.93），结肠则较低（OR=0.70，95%CI：0.50～0.84），这一结论与Chung 等[11]一致。而Kiasat 等[4]在瑞典的青少年中观察到，阑尾炎患者青少年时期接受的阑尾切除术降低了成年后的CD 风险（aHR=0.82，95%CI：0.68～0.97），接受保守治疗而非手术的青少年阑尾炎患者也展现了同样的趋势，表明青少年时期阑尾炎对CD 有一定的保护作用。
3.2.2 误诊 阑尾切除术和CD 的正相关性可能部分和误诊有关。少数回盲部CD 的患者初始表现与急性阑尾炎难以鉴别，导致错误地接受了阑尾切除术。Piovani 等[7]发现阑尾切除术提高了随后的CD 风险（RR=1.61，95%CI：1.28～2.02），但如果阑尾切除术和CD 诊断之间超过5 年，风险就会显著下降，说明部分阑尾切除可能系CD 误诊。Chen 等[30]也发现中国CD 患者阑尾切除率仅在CD 诊断前的短时间内增加，表明有一部分CD 患者被误诊为阑尾炎，提高了阑尾切除术和CD 的相关性。
阑尾切除术和CD 的关系还可能受诸多因素影响，有证据表明CD 存在不同亚型，而不同亚型对于阑尾炎及阑尾切除术的敏感性是否相同尚未可知，穿孔性和非穿孔性阑尾炎患者各自的表型和基因型都存在较大差异，影响CD 的机制也可能不尽相同[32]。同时，CD 在不同地区的人群中也可能存在不同的临床特征[14]。未来对于阑尾炎和CD 关系的进一步探索需排除混杂因素带来的干扰。
尽管存在越来越多的研究关注IBD 与阑尾切除术的关联，且取得了一定成果，但到目前为止，阑尾切除术对IBD 的影响仍未被完全探明。
目前已有的研究存在以下不足：一是不同研究的规模及方法不一，异质性较大，质量参差不齐。二是由于人种、经济水平、卫生条件、饮食习惯等因素的差异，IBD 在不同的人群间存在不同的亚型和临床特征。但目前多数研究并未关注地区和人种间的差异。三是IBD 发病机制复杂，存在多种已知或未知的混杂因素参与到IBD 的发病过程中，目前的研究还难以对这些潜在的混杂因素进行分析。这可能是大量研究结论不一致的原因。
总体来说，尽管存在争议，多数研究支持阑尾切除术对UC 具有保护作用，不但减少了发病的风险，同时也降低了之后UC 的受累程度；
但阑尾切除术可能会为UC 患者带来的不良后果值得进一步关注。近年来的研究支持了阑尾切除增加CD 的风险，对其病程也有不利影响，但需要更多高质量证据来佐证这一观点。IBD 的发病机制目前仍知之有限，对阑尾在肠道免疫及肠道微生态中功能的研究将有助于人们进一步了解阑尾切除术与IBD 的发病关系，不同国家或地区在这一问题上的差异性也值得进一步探索。