熊继承,陆思秒,谢钦,彭林,方强,肖文光,乔良,缪艳,韩泳涛,冷雪峰
610000成都,电子科技大学医学院 临床系(熊继承、陆思秒);610041成都,四川省肿瘤临床医学研究中心,四川省肿瘤医院·研究所,四川省癌症防治中心,电子科技大学附属肿瘤医院 胸外科(熊继承、陆思秒、谢钦、彭林、方强、肖文光、缪艳、韩泳涛、冷雪峰),预防部(乔良)
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,根据2020年全球肿瘤数据报告,全世界每年新发食管癌60.4万例,死亡54.4万例,新增死亡人数占恶性肿瘤第6位[1]。其中>50%的食管癌新发病例和死亡病例发生在我国[2],且新发病例有90%为鳞癌。近年来食管癌发生率虽有所下降[3],但预后差,生存率低,对于临床仍然是巨大挑战。随着治疗方式的多样化,食管癌治疗进入了多学科治疗时代,但对于可切除食管癌,手术仍是主要的治疗方式。四川省肿瘤医院胸外科2018年开始建立食管癌前瞻性数据库-四川省肿瘤医院食管癌全程管理(Sichuan Cancer Hospital &Institute Esophageal Cancer Case Management Database,SCCH-ECCM)数据库。国内关于食管癌外科手术高体量中心的年度手术治疗综合分析报道较少,为了呈现真实世界中食管癌外科治疗的现状及预后,参考食管癌年度报告形式[4],本文回顾性分析了2018年度四川省肿瘤医院胸外科数据完整的食管癌外科手术患者临床及病理资料,探讨食管癌,尤其是鳞癌患者的手术治疗模式及预后现状,为国内食管癌的规范化治疗、相关指南和共识的建立提供参考。
1.1 一般资料与数据收集
回顾性分析在SCCH-ECCM数据库前瞻收集的2018年度临床资料及随访资料完善的265例接受食管癌切除术或内镜下切除术患者的数据。收集患者年龄、性别、肿瘤位置、病理学特征、多学科治疗、手术相关、围术期并发症及长期生存数据。
1.2 评估
术前临床c分期及术后病理p分期、新辅助治疗后病理yp分期均采用第8版美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)食管癌TNM分期标准。术前评估包括营养评估、影像学检查及合并症等。影像学检查包含食管及胃镜、超声内镜、心肺功能检查、颈部超声、增强计算机断层扫描(computed tomography,CT),必要时联合核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)和正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等检查来评估原发病灶、区域淋巴结和远处转移等情况,从而初步确认临床分期。接受手术及综合治疗的患者需体力状况(performance status,PS)评分情况良好。
1.3 食管癌切除术手术方法
手术方法包括微创腔镜手术及开放手术。腔镜手术分为胸、腹全腔镜辅助、胸腔镜辅助+开腹、腹腔镜辅助+开胸,开放手术包括胸腔镜、腹腔镜手术中转开胸、开腹手术,以及直接开胸或开腹手术。手术入路包括McKeown食管切除术、Ivor-Lewis食管切除术。McKeown食管切除术为经右胸、上腹、颈部入路三切口食管切除术、食管胃颈部吻合、二野或三野淋巴结清扫。Ivor-Lewis食管切除术为经上腹、右胸入路二切口食管切除术、食管胃在胸腔内吻合、二野或不全二野淋巴结清扫。
1.4 统计学方法
2.1 一般资料
共纳入265例食管癌患者,接受内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)2例,接受食管癌切除术263例。其中失访患者8例,最终纳入生存分析病例255例(图1)。
图1 分析流程图
本组患者以60～69岁年龄段为主(45.7%,121/265),男性患者220例(83.0%,220/265),平均身体质量指数(body mass index,BMI):22.2±3.0。肿瘤部位以胸中段为主(51.3%,136/265),胸下段占34.3%(91/265),胸上段占12.1%(32/265)。术前临床病理分期以cT3为主(50.2%,134/265),术后病理结果类型均为鳞癌(100.0%)(表1)。术前接受新辅助治疗64例(24.2%),直接手术者199例(75.8%),61例(23.0%)患者术后接受辅助治疗。同时接受术前术后辅助治疗13例(5.0%)。随访期间有115例(43.4%)患者死亡,其中,因复发造成死亡72例(27.2%)(表2)。
表1 265例患者基线特征
表2 265例患者治疗模式、辅助治疗和复发情况
2.2 手术结果
有2例患者行ESD,术后病理诊断均为鳞癌。1例因其他疾病在1月内死亡,1例在半年后复诊时诊断局部复发,接受补救性食管癌切除术。共有263例患者接受食管癌切除术,均为根治性切除。手术方式选择McKeown、Ivor-Lewis分别为240例、 23例。其中全胸腹腔镜手术238例(89.8%),直接开放手术3例。手术平均时间(233.3±49.6)min,手术平均出血量(142.2±91.1)mL。平均淋巴结清扫个数(21±12)枚,平均淋巴结清扫站数(7±2)站。R0切除率为98.5%(261/265)。肿瘤侵犯程度以侵犯外膜pT3为主(50.9%)。127例(47.9%)患者术后病理提示淋巴结转移,pN0,pN1,pN2,pN3分别占52.1%,31.3%,12.5%和4.2%。术后总体并发症发生率为48.1%(125/265),其中吻合口漏最为常见(12.1%),其次为肺部感染(10.6%)、喉返神经损伤(10.1%)、胸腔积液(8.7%)和乳糜胸(5.3%)(表3)。同1例患者可合并≥2种术后并发症。术后平均住院时间(14.1±8.7)天。
表3 265例食管癌患者手术及病理结果
2.3 生存分析结果
术后随访截至2023年6月,中位随访时间54.0(0.5～62.3)个月。R0切除术后1、3、5年总生存率(overall survival,OS)依次为85.8%、63.6%、54.4%。R0切除术后1、3、5年无病生存率(disease-free survival,DFS)依次为79.1%、60.4%、52.1%(图2)。根据pT和pN分层,进行各亚组OS分析(图3、4)。不同pTNM分期和ypTNM分期患者OS分析(图5、6)。新辅助治疗对比直接手术患者总生存期无明显改善(中位OS 44.7个月vs41.7个月,5年OS 54.0%vs54.7%,P=0.513),差异无统计学意义(图7)。通过对患者基线特征进行1∶1倾向性配对后差异仍无统计学意义(P>0.05)(图8)。53例患者术后接受了辅助治疗,生存分析显示接受术后辅助治疗的患者预后并无明显改善(中位OS 47.4个月vs42.9个月,5年总生存率60.0%vs52.7%,P=0.303)。通过Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素分析显示,在单因素分析中,年龄>64岁、pN分期、非腔镜微创手术与较差的预后明显相关。在多因素分析中,年龄>64岁、pN分期及是否微创手术是OS的独立预后危险因素(表4)。
表4 OS相关危险因素的单因素和多因素分析
图2 食管癌切除术患者的OS和DFS
图3 基于pT分期的食管癌患者术后OS(AJCC第8版)
图4 基于pN分期的食管癌患者术后OS(AJCC第8版)
图5 基于pTNM分期的食管癌患者术后OS(AJCC第8版)
图6 基于ypTNM分期的食管癌患者术后OS(AJCC第8版)
图7 新辅助治疗后手术与直接手术治疗患者的OS(AJCC第8版)
图8 根据基线特征进行1∶1倾向匹配后,接受新辅助治疗后手术与手术治疗的食管切除术患者的OS(n=98)(AJCC第8版)
本报告总结了2018年四川省肿瘤医院经外科治疗的食管癌患者临床病理特征、手术相关及生存结局。结果表明,在高体量食管癌外科中心,通过规范的外科质量控制,综合治疗策略实施,以及围手术期管理可以获得较为满意的肿瘤治疗效果,包括良好的手术风险控制和短、长期生存结果。本研究报告也反映了同时期中国食管癌临床及基本生物学特点,发病年龄集中于 60～69岁,男性居多,以胸中段为主,鳞癌占比大于90%,初诊时多数患者已发展至局部晚期,这与国家癌症中心公布的数据基本一致[2]。
本研究显示,仅64例(24.3%)患者术前选择新辅助治疗,这与日本食管学会公布的年度报告相比,新辅助治疗占比明显偏低。究其原因,2018年我国才发表了首个前瞻性、多中心新辅助放化疗联合手术对比单纯手术治疗临床试验数据[5]。2019年中国临床肿瘤学会发布了首部《食管癌诊疗指南》(下文简称指南),才将术前新辅助化疗或新辅助化放疗放入指南推荐,这意味着2018年国内术前新辅助治疗比例总体偏低。通过生存分析发现,接受新辅助治疗对比直接手术患者生存期无明显改善(中位OS 44.7月vs41.7月,5年OS 54.0%vs54.7%,P=0.513),通过对患者基线特征进行1∶1倾向性配对后差异仍无统计学意义(P>0.05)。这似乎与之前报道的新辅助治疗可改善食管癌患者生存结果不符[6-8]。与直接手术患者相比,新辅助治疗1年OS明显偏低(88.6%vs76.6%)。进一步分析发现,本中心2018年接受新辅助治疗的患者中,早中期占比约60%,病理淋巴结阳性率约40%;而且部分患者接受新辅助治疗后会增加手术难度[9],同时,新辅助放化疗也会带来一定比例3～4级治疗相关不良反应,从而增加围术期并发症发生率及病死率[10-12]。而且,接受新辅助治疗后患者术后淋巴结转移ypN+状态更容易影响患者的生存期[13]。我们认为,相对于接受新辅助治疗,偏早期(如cT2N0期)患者直接手术可能会获得更好的生存获益。并且还要考虑不同外科医生手术质控差异导致的数据偏倚。上述样本量偏小、数据偏倚等因素,可能会出现与报道的随机对照试验结果不符。当然这并不能完全解释出现此类生存分析结果,可能会因为新辅助治疗的比例太少导致的结果偏差。另外,生存分析显示术后接受辅助治疗的患者预后并无明显改善(中位OS 47.4月vs42.9月,5年OS 60%vs52.7%,P=0.303),术后辅助治疗在2018年期间仍有较大争议,有报道也指出术后辅助治疗并不能改善生存率[14]。
本研究中,直接手术仍是主要的治疗方式,淋巴结清扫数目、淋巴结阳性清扫个数往往与患者的生存和预后相关。本组患者平均淋巴结清扫个数(21±12)枚,平均淋巴结清扫站数(7±2)站。在本组患者中,回归分析显示淋巴结清扫个数(P=0.929)和清扫站数(P=0.121)并不能显著影响生存率,而清扫的淋巴结阳性个数与患者生存明显相关(P<0.001)。关于淋巴结清扫数目一直存在争议。van der Schaaf等[15]认为清扫的淋巴结个数越多似乎并不能改善生存率,但Wu等[16]主张行彻底淋巴结清扫,因为准确的阴性淋巴结比例是影响生存率的独立危险因素,Peng等[17]推荐淋巴结清扫站数>6站以充分获得准确的淋巴结转移分期。Gottlieb-Vedi等[18]则认为广泛的淋巴结切除术并不能改善食管癌患者的生存,但对于局部晚期(T3/T4)和未接受新辅助治疗的患者,切除中等数量(20～30)的淋巴结对预后有益。在多因素生存分析中显示,淋巴结转移是是预后的独立危险因素。因此,如何更加准确地评估和诊断阳性淋巴结显得格外重要。
指南推荐右胸路径作为首选术式,我中心1997年即开展Ivor-Lewis术式,现已常规行McKeown术式。右胸路径具有更彻底的淋巴结清扫优势,尤其对于上纵隔和双侧喉返神经旁淋巴结清扫,可带来更好的生存优势[19]。随着微创手术的普及,本组患者胸腹腔镜使用率已达89.8%。与传统开放手术相比,胸腹腔镜不仅可达到相同的手术切除效果,且具有创伤小、恢复快、术后肺部并发症少等优势[20]。在多因素生存分析中,开放手术的预后明显较差,随着微创技术不断提高,机器人辅助的微创技术已在多个中心开展,研究显示机器人辅助下腔镜手术可获得更彻底的淋巴结清扫率,且术后并发症相当[21]。未来机器人辅助下微创手术治疗将成为主流术式,但能否有更好的远期生存优势则需更多的循证医学证据。同时,在多因素生存分析中,年龄偏大、pN分期及是否使用微创手术方式是预后的独立危险因素。出乎意料的是,BMI、pT分期、脉管侵犯及周围神经侵犯与预后并不相关,这与之前的报道不符[22-24]。
本组患者经右胸路径、胸腹腔镜辅助下完成R0切除术的患者5年OS为54.4%,这与之前的多中心报道结果相似[25]。随着食管癌治疗的逐渐规范化,多学科综合治疗模式正广泛普及,未来食管癌的治疗可能会集中在能够提供更好的多学科治疗的大型医学和肿瘤中心[26-30]。因此,规范的单中心、大样本年度报告数据,对于指导临床实践、制订科学研究方向和未来治疗发展策略具有重要意义。
当然,本报告也存在局限性:(1)本研究虽为前瞻性收集数据,但建立之初数据的随访和录入过程仍存在一定缺陷;(2)单中心回顾性样本量较少;(3)接受新辅助治疗患者比例过低。
总之,在食管癌切除术为主、多学科综合规范化治疗的原则下,食管癌的总体外科治疗结果在逐年提升。希望本报告提供的数据可为国内其它单位开展食管癌临床和研究工作提供参考,并为我国建立自己的食管癌分期系统和诊治策略提供理论和实践基础。
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