孙孟艳,秦合伟,牛雨晴,宋雪梅,郭宁,王梦楠
(1. 河南中医药大学康复医学院,郑州 450046;2. 河南省中医院,郑州 450002;3. 河南中医药大学第二附属医院,郑州 450002)
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性炎症反应性疾病,由各种危险因素引起,导致大中肌性动脉管壁变硬、管腔狭窄和弹性减弱等病变。患者早期并无明显临床表现,但疾病后期可出现诸多靶器官受累。AS属现代医学病名,根据临床病理特征可将其归纳到中医“脉痹”“胸痹心痛” “中风”等血脉病证范畴。据《中国心血管病报告2018》统计数据显示,心血管病的患病率及病死率在我国仍居首位,心血管病导致的病死率占城乡居民死亡总人数的40%以上[1]。近年来大量研究显示,肠道菌群及其代谢产物在诱导宿主AS的发生发展中具有关键的促成性作用[2]。因此,维护肠道菌群及其代谢产物的数量与变异性可作为一种有效的治疗方法,在改善血小板状态、降低免疫和氧化应激反应、改善内皮细胞功能障碍等方面发挥积极作用。本文以“心-小肠-脾”轴为切入点,通过探讨该轴对肠道微生态的调控作用揭示肠道微生态失衡参与AS的机制,可为日后AS的中医药治疗提供新的思路与靶点。
人体是一个以五脏为中心的有机整体,脏腑内外相合、互通有无。“心-小肠-脾”轴虽在中医古籍中并无确切记载,但三者之间实则相互滋生,互相为用。一则从经络理论来看,手少阴心经、手太阳小肠经与足太阴脾经可于心处循行相交,构建了机体心-小肠-脾三者阴阳相合的经脉网络系统,共同参与调节气血升降、津液布散。二则从五行脏腑来看,火为土之母、火为土之化源,火过旺则土焦,心与小肠相表里,心为阴火,小肠则为阳火,若心火旺盛,脾需濡养、肠需消纳,久之可致脾土壅滞、小肠实热,反之若脾气亏虚或小肠失用,致津液聚集而浊邪内生,久之终成“脂浊”之态。三则从气血生化来看,心主血并推动气血于脉络之中循行,小肠可受盛化水谷精微,在脾之运化下化赤生血,滋养心之气血。“心-小肠-脾”轴致脉痹的病理机制在于“一损俱损”,一方虚损,三方受累,进而诱发机体各种病理表现,如若心之阴阳亏损,内生痰浊,均会诱发脾及小肠系统功能改变,相反亦然。因此,心、小肠、脾于生理上相互协作,在病理上相互影响,共同调控机体正常的生命活动。
“心主血而行血” “脾主生血而统血”,心脾两脏司血脉循行,又因小肠为受盛之官,胃之食糜由小肠来泌别清浊,故“心-小肠-脾”在气血循行全程发挥着至关重要的调节作用,若“心-小肠-脾”失司,引起“血-津-气”稳态失常,则可致痰浊内生或痰瘀互结,表现为脉痹。正如王雅琴等[3]所言,心阳亏虚、下焦邪实等是胸痹的基本病机,而脾气亏虚、肠失清浊等是脉痹的常见诱因。现将“心-血”“小肠-津”及“脾-气”这三组调控气血循行的对应关系进行展开阐述。
2.1 心脉失和,痰瘀阻络以致脉痹
火者,心之所主,心生君火,化生气血,借脉管经络将血液、水谷精微输送至周身脏腑、形体官窍,进而发挥濡养四肢百骸之功,维持机体各个器官的正常生理功能。中医理论认为心主血脉,兼具行血与生血之效,脉管状态的维持与心气的调控作用密切相关,心气之阴阳协调,则脉管舒缩适度、血液流动通畅,机体各个脏腑器官均可获得血液供给[4]。先天禀赋不足、情志失常及年老等病因病机内作于体,耗损正气,使心阳不振,鼓动无力,脉内血行迟缓,痰浊内生、瘀阻于络,酿生毒邪,附于脉壁之上,浊邪日久难消,致使心脉失和,最终诱发AS等心血管疾病,此正如《灵枢·经脉》所言 “手少阴气绝则脉不通,脉不通则血不流”[5]。
2.2 小肠不利,泌清失常以致脉痹
“心为牡脏,小肠为之使”,小肠为心之腑、受盛之官,承胃中腐熟水谷并行泌别清浊之功,与西医解剖学中的小肠虽同名但所指不同。现代医学中小肠包含回肠至十二指肠段,主消化吸收食物,而中医所指小肠可上接胃口,运化食物中的精微物质,至小肠末端分为两路,一路传化糟粕,下达大肠;另一路输布水分,下达膀胱,共同参与调控机体新陈代谢及肠道微生态平衡。中医认为小肠主津,血脉的充盈及五脏六腑滋养过程中气血及水液的维持均离不开小肠的作用,诚如《唐容川医学全书》中所言“小肠中所盛者……遂上奉心而生血”[6]。生理情况下,小肠受盛化物,将水谷精微化赤生血输布四肢百骸,并上注于心,奉养心脉,若小肠受盛功能失司,则心之气血化源不足,气血阴阳亏损,导致痰湿内生,血液运行不畅,发为脉痹。此外,心主阳气,小肠为其火腑,小肠受盛生津、泌别清浊的动力均因心火温煦及心血濡润,心脉若有实邪蓄积,脉道不利,必然诱发小肠气血不通,清浊失分,浊邪上扬心脉,淤塞脉管;反之若小肠虚寒,受盛化物失司,寒邪瘀滞血脉,脉道阻塞,上焦心火不能下注,诸火歙然,炼液灼津,气血阻滞,而终成瘀血。
2.3 脾气亏虚,升降失序以致脉痹
人体正气主要包含气、血、津、液以及相关脏腑功能,而气机升降是水谷精微输布、脏腑功能运动以及物质能量代谢等正常运行的关键,脾在该过程中发挥着极其重要的调控作用,是谓脾胃衰而诸病生[7]。脾主裹血,可温五脏。脾为后天之本,主升清、固气统血,与胃同属中焦,是调控人体气机升降、运化水谷津液的重要枢纽。脾之运化功能正常,食物中的营养物质可被运化并输布至皮毛腠理,此为生理之脂质;若机体先天禀赋不足,后天失养,或思虑太过,均可导致中焦脾胃壅塞,水谷精微蓄积于脉络,此为病理之脂浊,脂浊黏滞,留阻血脉,痰浊内生,久之化生癥块,加速AS相关疾病的发生发展[8]。此外,脾之升清功能正常,升发水谷精微上注溪谷、渗于孙脉,则能调和津液,化赤生血,滋养五脏六腑;若机体陈久甘肥不化,脾脏枢机不利,水谷之精微运化不能,导致气机升降失序,进而耗伤营血、宗气失源,浊邪内生并于脉内形成血浊,长此以往则易堵塞脉管使靶向器官缺血缺氧[9],诚如《脾胃论》所言“脾胃既虚,不能升浮,为脾胃即虚生发之气,营血大亏”[10]。
3.1 “心-小肠-脾”轴与肠道微生态的中医学内涵
心主血脉,并于肠、脾两脏泌别清浊与运化作用下在体内循经络转输气血、滋养五脏六腑,保证机体内各个器官的正常运作;而心中气血之源主要得益于脾之“运化”与小肠之“泌别”,心、肠、脾在生理上相互协同,方能使气血运行通畅[3,11]。脾掌管机体水谷精微运化,这与肠道菌群参与人体营养物质吸收的观点相一致。脾作为后天之本,掌管运化水谷、化生气血功能,滋养营卫之气,抵御外邪,则身体强健。若脾运化不能,则水液停留不化,湿阻中焦,内生浊邪,可生痰、饮、水湿等病理产物,故有“诸湿肿满皆属于脾”一说,这与肠道菌群参与机体的免疫功能相似[12]。小肠掌管机体精微物质的泌浊,在脾的协同作用下,将气血等精微物质运输全身,滋养四肢形骸,这与肠道菌群通过活性代谢产物影响近端或远端器官的作用相似,肠道菌群失调很可能与小肠和脾脏泌别清浊、运化、传输等功能失司存在不容忽视的生理联系[13]。与此同时考察《黄帝内经》中的大肠相关性名词时发现,大肠与回肠、月直、鬼门等虽名异但意同,可对应现代医学中的回肠至肛管段,大肠属传腐之道,可受肺气作用传化糟粕、输固水道,但与运化水谷精微作用关联甚少,不能发挥调控机体吸收精微物质及肠道营卫之用,故在该轴中未能发挥关键作用[14]。从中医整体观出发,尽管AS早期病变在心,但心、小肠、脾三者之间气血相互、脉络相通、相互影响。通过探讨“心-小肠-脾”轴与肠道微生态的联系,不仅能够揭示该轴在AS发病中的作用,还能为AS的中医治疗提供理论基础。
3.2 “心-小肠-脾”轴与肠道微生态的现代医学内涵
人类是由数万亿共生细菌、古生菌、病毒和真核细胞协同共生的超能系统,这些与宿主共存的微生物群被统称为肠道菌群。肠道菌群参与调节宿主的诸多代谢过程,具有维持肠黏膜机械屏障完整性与能量稳态、阻止致病菌入侵等功能;当机体肠道菌群受到药物、饮食、生活习惯等因素的影响而发生改变时,就会导致肠道菌群失衡,引起机体代谢及其免疫反应异常,肠道紧密连接蛋白表达减少,使机体发生系统性或组织特异性炎症反应,诱发AS[15-16]。此外,菌群还可以产生大量的代谢物,其中一部分可被体循环吸收并具有生物活性,另一部分则被宿主体内的酶进一步代谢,然后成为微生物影响宿主的媒介,通过三甲胺(trimethylamine,TMA)/氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)途径、短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)途径以及初级或次级胆汁酸途径与宿主相互作用,改变血小板钙信号并诱导血栓形成反应、刺激宿主免疫及氧化应激反应等间接影响AS[17-19]。研究表明,肠道微生态失衡是脾功能失司的重要诱因,正如郑昊龙等[20]的研究发现,脾虚型大鼠肠道菌群丰度及有益菌含量均呈下降趋势,其下降程度随脾虚状态减轻或加重,并能直接或间接促进AS进程。
研究发现,“心-小肠-脾”轴失调所诱导的肠道菌群紊乱与AS的发生发展具有直接或间接促进关系,其机制与胆固醇代谢、炎症反应与氧化应激、血小板聚集与过度活化等密切相关[18,21-25],如图1所示。
图1 “心-小肠-脾”轴与肠道微生态失衡致动脉粥样硬化机制图
4.1 肠道微生态失衡是AS形成的重要环节
大量研究显示,肠道菌群及其代谢产物是诱导宿主AS发生发展的关键促成性因素[26]。SCFAs来自结肠中膳食纤维在肠道菌群干预发酵后所形成的代谢物[27]。研究显示,SCFAs可参与由β-arrestins-2介导的信号通路,通过抑制核因子 (nuclear factor,NF) -κB的活性发挥抗炎作用;此外,激活巨噬细胞中的游离脂肪酸受体3可减少一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)- α和白介素(interleukin, IL)-6等炎症因子产生,从而诱导机体的抗炎反应[28]。Laurence等发现,SCFAs与G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPR) 43结合后可刺激K+流出并引起超极化反应,诱导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein, NLRP)3炎症小体活化、分泌大量IL-8,从而维持肠道完整性[29]。此外,肠道菌群参与次级胆汁酸的生物转化,通过法尼醇X受体、孕烷X受体、维生素D受体和G蛋白偶联受体5调节胆汁酸的组成和能量代谢[27]。在一项病例对照研究中发现,血浆中胆汁酸浓度升高与冠心病风险较高具有直接联系,冠心病患者体内胆汁酸排泄减少、胆汁酸消除效率较正常人偏低[30]。TMAO是膳食中胆碱和L-肉碱的最终产物,通常被作为心血管疾病的危险指标进行研究[31-33]。Tang等[34]临床研究发现,TMAO的生成主要受肠道菌群影响,血浆TMAO水平与随访3年后主要不良心血管事件发生率增加呈正相关趋势。研究还证明,TMAO可通过沉默信息调节因子(silent information regulator,SIRT)-3超氧化物歧化酶(superoxide-dimutase,SOD)-2线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)信号通路激活NLRP3炎症小体,进而导致半胱天冬酶-1活化,促进炎症细胞因子IL-1β、IL-8分泌与释放,参与先天免疫与炎症反应的调节[35]。此外,TMAO还可通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和NF-κB通路增加炎症标记物,招募白细胞,诱导血管炎症[32]。因此,肠道微生态失衡可通过诱导血小板过度活化、氧化应激等途径促进AS的发生发展。
4.2 “心-小肠-脾”轴功能失调致肠道微生态失衡与AS
AS病变部位虽在心,然五行之中母子相依、经脉相贯、气血互关,故其发病与小肠和脾密不可分。中医认为脉痹为本虚标实之证,“风、寒、湿三气杂至”为脉管疾病发病的关键因素,可因外邪上乘,邪瘀互搏,气血周运不畅,阻滞气机,积聚成瘀且日久不散而壅塞脉道[36]。现代医学认为,肠道菌群可通过参与机体胆固醇代谢、血小板活化及诱发炎症反应等过程,共同协调机体正常生理状态,是中医“心-小肠-脾”轴行运化水谷、抵御外邪功能的微观表现[37]。一言运化水谷,正常情况下食物消化吸收过程由胃腐熟转化、小肠泌别清浊、大肠传化糟粕功能共同参与,在此过程中脾运化水谷、挥精入心滋养心脉,而心化赤血、濡养五脏,并发挥助脾运化的关键作用,三者协调合作以维持肠道微生态稳定。若脾气亏虚,中焦不舒,水谷运化无力,小肠及大肠无法泌别清浊,津液不布,则机体肠道内环境紊乱,壅塞气机,心脉瘀滞,最终影响机体脂质代谢[38]。二论抵御外邪,脾属机体免疫器官,可识别并清除外来病原微生物,调节免疫系统内环境的相对稳定。卫气由脾运化水谷而生,行于脉外,具有护卫肌肤、抵御外邪入侵之功,与现代医学中免疫系统同根同源,功能相同[39]。脾气健运,化生气血充足,则卫气化生有源,密固于肌表,运行不息,外邪难以入侵;若脾气亏虚,运化无力、升清降浊失职,加之小肠清浊失利,肠道微生态失衡,阳微阴弦,宗气化生失源,则卫气不固,剽疾悍气无力,正气为外邪所阻,不可宣行,进而留置脉中,气血凝滞,日久不散终使脉道失利[40]。综上所述,“心-小肠-脾”轴功能失衡诱导血、气、津液等要素稳态失衡,打破原有的肠道微生态,久之则影响脂质代谢,最终引发AS。
“心-血”“小肠-津”及“脾-气”在调控水谷运化、气血循行中发挥重要作用,实际上AS即为血、气、津功能失常的外部表现。针对以上观点提出以“温心脉-通火腑-健脾气”为AS的治疗原则调控肠道微生态,能够延缓AS进程。
5.1 活血化瘀,通毛脉以祛浊邪
脉为心所合,心脉功能不可分割。心为君火,需借助脉管与脏腑相通,一则推动气血与脉络循行,滋养四肢百骸;二则通过血可载神的功能,经脉络与五脏六腑之间升降互通,发挥对其他脏腑藏神的固摄作用[41]。若在嗜食肥腻、情志不舒或先天禀赋不足等因素长期作用下,脾升清降浊功能失调,水谷精微运化无能,则易化生膏脂凝集于血脉,阻碍气机;其次,清浊失用,营卫不通,无法抵御外邪,阴寒侵体致血脉凝结、脉络绌急,故治疗时可施以活血化瘀之方,兼以调和营卫,通毛脉以去除浊邪。从中药单体来看,毛冬青有活血通脉之效,白荣钰等[42]研究发现,毛冬青干预组大鼠氨基酸类及肠道菌群代谢产物发生显著改变,其粪便中丁酸水平明显上调,TMAO水平下降,宿主代谢功能显著改善。中药复方方面,郑昊龙等[43]研究发现,化瘀祛痰方可通过改善肠道菌群多样性及增加有益菌丰度、增加肠道紧密连接蛋白表达水平、降低脂多糖介质入血发挥防治AS的作用。《伤寒论》所载桂枝汤具有调和营卫之效。袁晓雯等[44]用桂枝汤治疗AS模型小鼠的研究发现,桂枝汤可通过显著增加有益菌拟杆菌属、疣微球菌门丰度,降低单核细胞表面Toll样受体(toll-like receptors, TLR) 4、白细胞分化抗原(cluster of differentiation, CD) 36的表达水平来改善单核细胞免疫功能及肠道微生态,进而抑制斑块形成。
5.2 扶阳理虚,补气血以调肠态
《素问·离合真邪论篇》言“寒则血凝泣”。心脾阳虚,邪气内生,日久不散致玄府不通,水谷精微不得运化,则会阻碍气血精微布散而凝聚于浊邪之处,形成“癥块”。癥块形成,致使脉道壅塞,由脉道所支配的四肢百骸失去气血滋养,五脏六腑功能失调又会加重机体气血失常。脾胃虚寒,枢机不利,清阳不升而浊阴失降,痰瘀于上焦壅塞,致使胸阳不布、气血失畅。因此,治疗时应施之温阳活血之方,兼健脾除陈之品,补气血以调节肠道微生态。刺五加具有补气益精之效,临床常用于治疗脾肺气虚等证。贾艾玲等[45]研究发现,刺五加主要活性成分刺五加乙酸乙酯可通过增加拟杆菌属、乳酸菌属及颤螺菌属等丰度,重塑肠道微生态,显著下调IL-1β、IL-7等促炎因子表达,减少炎症反应,修复肠道黏膜屏障。附子理中丸具有温中健脾之效。林夏等[46]研究发现,附子理中丸可通过促进益生菌及拟杆菌、布劳特氏菌落丰度回调,降低机体炎症反应、减少免疫系统过度激活,改善脾阳虚大鼠肠道状态。刘进娜等[47]研究发现,补中益气汤具有调节肠道菌群菌落构成及改善免疫功能等作用,其机制与调控Janus激酶(Janus kinase,JAK) 2、信号转导与活化转录因子(signal transduction and transcription activator,STAT) 3蛋白表达来上调有益菌、下调致病菌丰度有关。四君子汤出自《太平惠民和剂局方》,具有助阳补气、益气健脾之功效。卢永康等[48]研究发现,四君子汤可通过调节大鼠肠道微生态菌落构成,增强肠道屏障功能,抑制机体过度炎症反应,进而延缓AS等心血管疾病进程。
大量实验研究证明肠道菌群及其代谢产物可通过激活免疫系统、影响机体胆固醇代谢、诱发氧化应激与炎症反应等途径参与并加重动脉斑块的生长和破裂过程。调节菌群组成或调节肠道菌群代谢产物,或可能成为AS等心血管疾病新的治疗途径。西医多采用抗生素、抗氧化剂或抗血小板药物干预AS,长期运用可能会导致不良反应。中医治疗AS具有多成分、多靶点、多渠道等特点,当前大量学者依据中医理论对AS的诊治方案及其机理进行了诸多研究探索。本文在对AS的中西医病因病机进行深入研究之后逐渐形成以“心-小肠-脾”轴指导肠道微生态干预AS的思路。脾胃升降有序、小肠泌别相宜,水谷精微与津液气血各属其位,维持肠道微生态平衡。若脾失健运,小肠泌别失常,以致清阳不升、浊气不降,使中焦气机阻滞、痰浊内生,则易阻塞脉络而致血瘀,变生诸多病证。该病理过程所体现出的动态失衡诱导血瘀与肠道微生态失衡诱导AS的致病机制基本一致。在治疗AS时,应以“心-小肠-脾”轴的中医整体观为辨治思路,既要温心以驱寒,又要调升降以通脉道,辅之泌清浊以助运化,多管齐下发挥通解痰瘀浊毒之功效。因此,本文以中医整体观为指导,从经络、五行及气血运化等方面阐述“心-小肠-脾”轴的中医理论内涵,并从“心-小肠-脾”轴角度分析了肠道微生态与AS的密切联系,在此基础上对从“心-小肠-脾”轴论治AS进行了科学阐述。随着生物信息学及代谢组学不断发展,本研究可为AS的中医治疗或药物研究提供参考。
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