吴永吉,颉旺军,张星华,张宏涛,任超展,张广军,井维尧
（1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000;2.甘肃省中医院,甘肃 兰州 730050;3.甘肃省兰州市中医医院,甘肃 兰州 730050）
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种病因不明的自身免疫性疾病,多见于中年女性,主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎,该病具有病程长、病势缠绵难愈、易反复发作、危害大等特点[1]。随着病情进展,该病可导致关节畸形,造成人体残疾,严重影响患者的生活和工作。RA 是一种慢性炎症性疾病,炎性反应的激活在关节滑膜增生、骨和软骨破坏过程中扮演着重要角色[2]。核转录因子κB(NF-κB)信号通路作为经典的炎症信号通路,激活后可影响肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症细胞因子的表达,而这些细胞因子的升高又可激活NF-κB信号通路,从而导致最初的炎症信号进一步放大,加剧RA 的炎性反应[3-4]。有研究表明,通过中药土茯苓活性成分落新妇苷作用,可抑制TNF-α、IL-6和IL-1β水平,切断NF-κB信号通路的活化途径,从而阻止RA 病情发展[5]。本文基于NF-κB信号通路探讨RA炎性反应机制。
SEN R 等[6]研究发现,NF-κB是存在于B细胞核中的一种能够与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异性结合的一种转录因子。NF-κB能形成多种同源或异源二聚体,经过二聚化后的NF-κB激活相关转录过程,可调控众多细胞因子的表达,导致大量炎症细胞浸润,引起或加重机体炎性反应[7]。NF-κB 的活化可引起机体炎性反应,通过炎性反应对清除病原体具有积极作用,但如过度活化,则导致RA 的发生或加重,因此应严格调控NF-κB的活性[8]。
NF-κB通过IL-17介导RA 炎症,IL-17可以通过NF-κB信号通路等发挥作用,而NF-κB信号通路在软骨细胞的炎症应激反应中发挥着核心作用[9-10]。张续等[11]研究表明,独活寄生汤通过调节IL-17/NF-κB 信号通路,降低IL-17、TNF-α促炎因子表达,有效缓解膝骨关节炎模型大鼠症状。
NF-κB活化后可启动转录生成TNF-α,TNF-α又可进一步活化NF-κB形成正反馈,导致炎性反应的产生[12]。TNF-α作为一种促炎细胞因子,不仅是RA 病程中较早产生的细胞因子之一,还是RA 等自身免疫性炎症性疾病病因学中的关键因素之一,为RA 易感性、进展和治疗的潜在生物标志物。因此,抑制TNF-α/NF-κB信号通路可以作为调控RA 炎症的机制之一。路蔓等[13]研究发现,TNF-α高度参与了相关炎性反应,以及NF-κB信号通路的激活。TNF-α诱导滑膜细胞产生多种炎症细胞因子,是RA 病变持续存在、迁延进展的关键因素,且TNF-α诱导RA 滑膜细胞NF-κB信号通路活化,可能与RA 炎症进程有关[14]。
RA 的发病机制目前尚未完全阐明,有研究指出滑膜细胞及其分泌的细胞因子在RA 滑膜炎症及骨质破坏中起到重要作用,滑膜细胞受到炎症因子刺激时能表达和分泌多种促炎细胞因子,其中IL-6在RA 关节病变中起重要作用[15-16]。IL-6是RA 发病的重要炎症因子之一,IL-6的表达水平与NF-κB 活性相关,且NF-κB的激活可促进炎症基因的转录,这些基因编码的蛋白包括IL-6。
IL-1β在RA 发展过程中起重要作用,IL-1β不仅能够破坏RA 患者的软骨,还能传递信息和调节免疫细胞激活、增殖和炎性反应,具有极强的促炎作用,能促进滑膜炎症发展。IL-1β存在于RA 患者的血清和关节滑液中,在疾病活动期表达增加。NF-κB 信号通路的激活能生成IL-1β,IL-1β还可通过激活NF-κB增强炎性反应[17]。鲁宏等[18]研究发现香叶木素可通过抑制NF-κB通路活化以缓解IL-1β诱导的新生大鼠骨关节炎软骨细胞凋亡和免疫反应。
血清中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)与RA关系密切,PPAR-γ表达于RA 患者外周血单核细胞中,其表达水平与患者疾病活动度呈负相关,即RA 患者疾病活动度越低,PPAR-γ 越高表达,提示PPAR-γ可能是反映RA 疾病活动度的重要指标[19]。PPAR-γ是多种细胞的重要调节因子,能够调控炎症相关基因表达,具有抗炎作用,在RA、骨关节炎和其他一些慢性炎症疾病的发病机制中起重要作用[19]。PPAR-γ可以抑制炎症的主要信号通路,如PPAR-γ与NF-κB信号通路相互作用,减少促炎因子产生,这也是PPAR-γ抗炎作用的基础[20-21]。杨蕾等[22]研究发现虎杖可改善RA 模型大鼠关节滑膜免疫炎性病理损伤,其机制可能与激活大鼠滑膜组织中PPAR-γ,活化的PPAR-γ负性调节NF-κB信号途径,抑制多种细胞因子生成,阻断滑膜中免疫炎性损伤环路有关。综上所述,激活的PPAR-γ可抑制NF-κB 信号通路,通过PPAR-γ与NF-κB 信号通路相互作用介导RA 发病,当NF-κB信号通路被PPAR-γ抑制时,可明显改善炎性反应。
炎性反应的激活在RA 发病中具有主导地位,NF-κB信号通路的过度激活可导致RA 炎症的发生,通过干预NF-κB 信号通路可改善RA 患者的滑膜炎症。NF-κB的精确激活和终止是由多种调节过程共同作用的,在RA 发病中,PPAR-γ是抑制NF-κB促炎活性的方法之一,IL-17、TNF-α、IL-6、IL-1β这几种促炎细胞因子在RA 患者中的表达水平都与NF-κB 有关,以PPAR-γ/NF-κB 作为治疗靶点可以减少IL-17、TNF-α、IL-6、IL-1β的产生,进而减轻炎性反应,但目前研究多集中于PPAR-γ/NF-κB 信号通路通过促炎细胞因子参与RA 的炎症过程,PPAR-γ/NF-κB 信号通路通过其他机制是否参与RA 发病还有待研究。
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