薄纯圆，吕利明，郭淼，王琪，杨艳霞
（山东中医药大学护理学院，山东济南，250355）
随着癌症患者生存率的逐渐提升，癌症自身及其治疗相关后遗症与不良反应逐渐显现。部分癌症患者出现记忆力、注意力及推理执行能力下降，信息加工和反应速度减慢等认知功能损害症状［1］。这种由非中枢神经系统恶性肿瘤及其相关治疗引起的一系列与大脑结构和功能改变相关的认知障碍症状，称为“癌症相关认知功能障碍”（cancer-related cognitive impairment，CRCI）［2］。CRCI 可出现在癌症病程的各个阶段。研究显示［3］，30%～40%的癌症患者接受治疗前即已出现CRCI，治疗过程中CRCI 的发生率高达75%，并可能持续多年，也有某些患者在治疗结束几个月甚至几年内才出现CRCI。CRCI 的发展会降低癌症患者的职业功能和社会功能，对患者的生活质量产生负面影响［4］。此外，认知能力的下降，会影响患者治疗依从性，从而影响治疗策略与治疗效果［5］。因此，早期识别CRCI患者并及时进行干预十分重要。近年来，相关学者逐渐对CRCI的危险因素展开研究，并建立风险预测模型筛查癌症患者的认知功能。癌症相关认知功能障碍预测模型作为评估和筛查高风险人群的工具，可为医护人员早期发现癌症相关认知功能障碍患者并采取干预措施提供依据。据全球癌症统计，胃癌、结直肠癌等消化系统癌症的发病率位居前五位［6］，血液系统恶性肿瘤和脑部肿瘤是儿童和青少年癌症负担的主要原因［7］。目前，国内外构建的CRCI 风险预测模型也主要集中在这些癌症群体，但尚未见对这些风险预测模型的总结、归纳。鉴于此，本文将对CRCI 危险因素及风险预测模型的构建、预测性能等进行综述，旨在为国内癌症相关认知功能障碍风险预测模型的开发与临床应用提供参考。
目前，影响癌症患者认知功能障碍的因素主要分为以下几个方面：①人口社会学因素：如年龄、认知储备等。研究显示［8-10］，高龄患者更容易出现CRCI，这是由于老年人前额叶皮层皮质体积减少，导致执行功能下降，从而出现记忆力的下降。认知储备常用评价指标有受教育程度、职业成就和认知活动参与度。研究表明［11-12］，认知储备和认知功能表现存在相关性，认知储备越高，认知表现维持越好，认知储备越差，越易引起认知水平的下降。同时，高认知储备还能延缓认知功能障碍相关疾病的进展速度［13］。②疾病因素：如癌症类型、共病等。研究显示［14-15］，部分癌症患者（如血液系统恶性肿瘤、乳腺癌）在接受治疗前已出现认知障碍，可能与癌症自身及其微环境发生免疫反应有关［16］。研究发现［1，17］，合并某些疾病（如心血管疾病、糖尿病等）的癌症患者更容易发生CRCI。这是因炎症细胞因子水平上调，加剧了认知功能衰退［18］。③治疗因素：如手术、化疗、放疗等。研究显示［19］，手术及术中麻醉会破坏大脑海马区和内侧前额皮质区，导致大脑结构变化发生认知障碍［20］。此外，患者接受化疗、放疗等辅助治疗后，大脑中脑灰质和白质体积变小，脑白质完整性改变，各个区域活动减弱，从而导致认知功能发生改变［21］。药物剂量与认知功能之间也存在关联。研究发现［22］，剂量越大，患者认知方面的不良反应越严重。④心理因素：如焦虑、抑郁等负性情绪。研究显示［23-24］，认知功能与焦虑、抑郁之间呈负相关。患者的负性情绪使得大脑杏仁体海马皮层下区域的激活减少，高阶额叶区域的激活增加，从而更易产生或加重认知障碍［25］。⑤基因遗传因素：目前已知的可能使患者发生CRCI 的遗传因素包括载脂蛋白E 编码基因、儿茶酚-O-甲基转移酶以及脑源性神经营养分子［26］。属于这些基因携带者的癌症患者，更易发生认知障碍。
2.1 脑膜瘤相关认知功能障碍预测模型
ZAMANIPOOR 等［27］通过对抗肿瘤治疗至少结束5 年的190 例脑膜瘤患者开展多中心横断面研究，构建了脑膜瘤患者相关认知功能障碍风险预测模型。将人口统计学因素（如性别、年龄、受教育程度等）、临床资料（如首次切除、2 次切除、并发症等）变量纳入多重线性回归分析，最终进入模型的预测因素有年龄、文化程度、干预前肿瘤大小、2 次切除、放射治疗、确诊年限。模型显示，较高的年龄、较低的受教育程度、干预前较大的肿瘤、2 次切除、开始放疗以及诊断后的年限是脑膜瘤患者认知功能长期损害的预测因子。该模型C 统计值0.73，曲线下面积（area under curve，AUC）=0.78，表明具有较好的区分度和预测作用。ZAMANIPOOR 等［27］将190 例脑膜瘤患者平均分为低、中、高3 个危险组，使用该模型进行风险预测，出现认知功能障碍的概率分别为9%、47%和60%。该模型为承受长期疾病负担的脑膜瘤患者认知功能风险评估和个体化管理提供了较好的参考依据。但该模型仅进行了内部验证而未进行外部验证，可能会出现过度拟合与性能度量较低的问题。同时，该研究纳入患者数量较少，模型的代表性有待进一步探讨，此外，该模型基于横断面研究构建，无法评估认知功能随时间变化的预测因素。
2.2 血液系统恶性肿瘤相关认知功能障碍风险预测模型
AIKI 等［28］对145 例老年血液系统恶性肿瘤（恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤）患者分别于化疗前及化疗后1 个月进行认知功能的评估，并基于Logistic 回归构建了风险模型。结果显示，患者在化疗前及化疗后1 个月均存在认知功能损害，患者的文化程度、日常生活能力、抑郁、记忆减退是认知功能障碍的重要预测因子。模型AUC=0.81，具有较好的预测性能。但该模型纳入的多个预测因子（如日常生活能力、抑郁、记忆减退）采用量表评估，因而，预测因子和结果之间的关联性可能被高估，模型性能也可能随之被高估。
近年来，研究发现［29-30］，单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）与认知功能密切相关。SHARAFELDIN 等［31］在对277 例接受骨髓移植（bone marrow transplant，BMT）患者（患急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤）进行认知功能调查基础上，将5 种候选SNPs（包括血脑屏障转运、端粒内稳态、神经修复、神经传递和DNA 修复）作为患者认知功能障碍风险因素进行考察，采用机器学习技术，构建血液恶性肿瘤相关认知功能障碍风险预测模型，该模型显示，BMT 患者年龄、性别、种族/民族、认知储备，BMT 类型、血脑屏障、端粒内稳态和DNA 修复基因是血液系统恶性肿瘤患者认知功能障碍的风险预测因素。模型AUC=0.89，具有较好的预测能力。该模型在Elastic-Net 回归基础上构建，克服了交叉验证和逐步回归等传统风险预测方法的局限性，解决了特征选择与过度拟合的问题。但该模型纳入的预测因子不易获取，且费用较高，临床应用受到一定限制。
2.3 胃肠道肿瘤相关认知功能障碍风险预测模型
手术是消化道肿瘤患者主要的治疗方式。研究显示［32］，手术后癌症患者认知功能障碍发生率达17.1%～41.4%。WANG 等［33］通过对687 例老年胃癌根治术后患者进行回顾性研究，采用Logistic 回归方法识别胃癌手术患者发生CRCI 的风险因素，构建了胃癌相关认知功能障碍风险预测模型。该模型的风险因素及对应分值分别为：麻醉和手术风险分级Ⅲ级（1 分）、年龄≥80 岁（1 分）、术前患者营养评估评分≥4 分（1 分）、术前血红蛋白≤110g/L（1 分）、术中未使用右美托咪定（-1 分）、麻醉深度＞40 分（-1 分）、手术时间≥4h（1 分）。模型内部验证显示，评分≥4分的患者发生认知功能障碍的概率为42.55%，评分＜4 分的患者发生认知功能障碍的概率为5.24%。模型AUC=0.820，具有良好的预测效能。该模型将麻醉因素、手术时间及风险等级等因素纳入分析，有助于提高术中医护人员麻醉深度管理及手术风险管理意识。2022 年陈慧敏等［34］也通过模型探讨了麻醉方式及深度、术中局部脑氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）对胃肠道肿瘤患者认知功能障碍的预测作用，该模型是在对201 例老年胃肠道肿瘤患者资料的回顾性分析基础上，通过Logistic 回归分析构建。模型显示，术中麻醉深度指数（Narcotrend index，NTI）＜35 时间延长（每延长1min，OR=1.213）和术中脑缺血阈值（ΔrSO2）＞13%时间延长（每延长1min，OR=1.147）是发生认知功能障碍的危险因素，全麻联合硬膜外阻滞（OR=0.280）和右美托咪定预防性用药（OR=0.276）是预防认知功能障碍发生的保护性因素；
术中NTI 指数＜35 时间≥36.5min 和术中ΔrSO2＞13%时间≥32.5min 及两者联合的AUC 分别为0.856、0.843 和0.929，预测效能良好。但该模型仅考察了手术及麻醉因素，纳入风险因素较少，影响了模型的临床应用。
2.4 结直肠癌相关认知功能障碍风险预测模型
ZHOU 等［35］将386 例接受化疗的结直肠癌患者资料进行回顾性研究，在Logistic 回归分析结直肠癌相关认知功能障碍风险因素基础上，构建了列线图模型。该模型显示，结直肠癌相关认知功能障碍的独立危险因素有14 项，包括年龄（OR=1.063）、文化程度（中等教育OR=0.687，高等教育OR=0.674）、婚姻状况（OR=1.669）、身体质量指数（body mass index，BMI）（OR=0.969）、运动（每周少于3次OR=0.363，每周3次以上OR=0.049）、饮食（均衡饮食OR=0.525，肉食性OR=0.556）、病理分期（OR=0.702）、结肠造口（OR=2.088）、并发症（OR=2.712）、肿瘤相关性贫血（男性血红蛋白＜120g/L，女性血红蛋白＜110g/L）（OR=2.306）、高胆固醇血症（OR=0.527）、抑郁（OR=1.845）、合并糖尿病（OR=1.678）、生活质量评分（QLQ-C30）（OR=0.992）。内部验证显示，该模型C 统计量为0.734，AUC=0.799，表明模型的准确度与区分度较好。模型的决策曲线分析显示该模型具有较强的临床应用价值。该模型纳入的危险因素较为全面，但存在计算繁琐、分析复杂的问题。且该模型在回顾性研究基础上构建，数据的真实性与准确性有待进一步探讨。此外，该模型尚未经外部验证，临床价值有待在今后实践中验证。XU 等［36］在对108 例结直肠癌患者资料进行回顾性分析基础上，采用随机森林结合支持向量机的方法构建了该人群认知功能障碍列线图预测模型。该模型纳入风险因素与ZHOU 等［35］的相似，包括年龄、运动强度、BMI、共病、癌症相关贫血、活动能力等。模型AUC=0.909，具有良好的准确度和区分度，决策曲线分析显示该模型具有较强的临床适用性与安全性。该研究结合两种机器学习方法构建预测模型，对模型中可能存在的过度拟合问题做出较好的处理，使模型表现出较高的准确性。
2.5 癌症共病相关认知功能障碍风险预测模型
大多数癌症患者在身患癌症的同时，往往还伴随其他躯体或心理疾病，即癌症共病，癌症共病对其认知功能也具有一定的预测作用［37］。李艳艳［17］通过对353名肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌等癌症化疗患者进行横断面调查，探讨了癌症共病在患者癌症相关认知功能障碍发生中的风险，Logistic 回归分析结果显示，除低教育储备外，合并心血管疾病、有抑郁症状和高疲惫症状是癌症患者发生认知功能障碍的独立危险因素。低教育储备的患者，认知功能障碍的发生风险是高教育储备患者的2.078 倍（OR=2.078，95%CI=1.191～3.627）；
而合并心血管疾病的癌症患者，认知功能障碍的发生风险是未合并心血管疾病的患者的2.627 倍（OR=2.627，95%CI=1.495～4.618）；
有抑郁症状的癌症患者，认知功能障碍的发生风险是无抑郁症状患者的2.890倍（OR=2.890，95%CI=1.608～5.195）；
高疲乏症状的癌症患者，认知功能障碍的发生风险是低疲乏症状患者的4.479 倍（OR=4.479，95%CI=2.197～9.131）。在Logistic 回归结果的基础上，构建了列线图预测模型，内部验证结果显示，C 统计量为0.757，AUC=0.757，表明模型具有较好的准确度和区分度。该研究采用列线图构建风险预测模型，使预测结果可视化，有助于医护人员直观评估癌症患者发生认知功能障碍的风险，且考察了癌症共病因素在癌症相关认知功能障碍发生中的风险预测作用，有助于人们关注癌症共病对认知功能的影响。但该模型仅进行了内部检验，缺乏外部验证，影响模型的可移植性与可泛化性，未来临床应用中尚需通过大样本研究探讨其适应性。
综上，癌症相关认知功能风险预测模型有助于医护人员及早识别癌症群体认知功能障碍风险因素并制定针对性的干预方案。目前，国内外学者构建的CRCI 风险预测模型主要集中于脑膜瘤、血液系统恶性肿瘤、胃肠道肿瘤等癌症患者群体，各模型纳入的指标及预测能力存在差异。此外，大多数模型采用回顾性研究数据构建，且大多数模型未得到外部验证。基于以上现状，未来构建模型应注意开展前瞻性、多中心的研究，建模方法应考虑模型的可操作性，合理使用深度学习等技术，建模纳入的预测变量应充分考虑不同癌症患者的疾病特征及应用场景，以提高模型的适用性与实际应用价值；
同时，应高度重视模型的外部验证，为模型临床应用提供科学依据。