殷云雁 周华
摘要 再灌注心律失常是指心肌血流阻塞后心肌灌注恢复引起的心律失常。虽然再灌注心律失常是心肌血流成功再通的重要标志物，但也是导致心源性猝死的主要原因。因此，研究再灌注心律失常的发生机制、影响因素及防治对预防这类并发症非常重要。
关键词 再灌注心律失常；
室性心律失常；
急性ST段抬高型心肌梗死；
综述
doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.013
每年全世界有超过140万例病人因急性冠状动脉综合征住院，其中急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的发生率约占33.3%，通过再灌注治疗及时开通梗死冠状动脉仍然是STEMI的首选治疗方法，主要包括药物溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠状动脉旁路移植术［1-3］。根据《中国心血管健康与疾病报告2021概要》［4］显示，近年来我国STEMI病人再灌注率明显提升，24 h内再灌注率从2020年的70.3%升至2021年的81.5%。早期再灌注是改善心肌功能和缩小梗死面积的有效方法，然而心肌再灌注可能受到离子和代谢紊乱的限制，诱发心肌眩晕、无回流现象、再灌注心律失常（reperfusion arrhythmia，RA）或心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic-reperfusion injury，MIRI）。有相关研究表明，MIRI损害的心肌可占全部梗死心肌的1/2［5］。RA是MIRI的特征之一，现对RA的发生机制、影响因素及防治进行综述。
1 STEMI再灌注后RA的发生机制
再灌注诱发的心律失常主要表现为各种室性心律失常，包括室性期前收缩、室性心动过速（ventricular tachycardia，VT）和心室颤动（ventricular fibrillation，VF），而VT/VF是缺血再灌注后猝死的最重要原因。HORIZONS-AMI试验和APEX-AMI试验发现，大多数STEMI病人在接受PCI后48 h内VT/VF的发生率较高［6-7］。与缺血性心律失常不同，RA主要通过非折返机制起作用，例如自由基损伤学说、细胞内Ca2＋超载学说、心肌细胞凋亡学说、中性粒细胞激活学说。
通讯作者 周华，E-mail：zhouhua032670@sina.com
引用信息 殷云雁，周华.急性ST段抬高型心肌梗死再灌注心律失常的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（11）：1996-1999.
1.1 自由基损伤学说
Liu等［8-9］研究表明，STEMI后交感神经张力增加，缺血心肌刺激交感神经系统导致儿茶酚胺水平升高，继而产生过量的氧自由基，MIRI心肌和正常心肌之间的空间不均匀电干扰导致VT/VF；
此外，RA还与肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-system，RAS）激活导致的循环血管紧张素Ⅱ（inhibition of angiotensin-Ⅱ，AngⅡ）水平升高有关，AngⅡ的多种作用是通过血管紧张素1型和血管紧张素2型受体介导的，这些受体与各种信号分子偶联，如产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶，进而导致RA的发生。
1.2 细胞内Ca2＋超载学说
Liu等［10-11］研究表明，再灌注后细胞内Ca2＋超载引起的延迟去极化，可能在RA发生过程中起着关键作用，延迟去极化是在先前动作电位完全复极化后发生的膜电位振荡，引起Ca2＋流入细胞，肌质网释放的Ca2＋进一步扩大，当达到去极化的阈值时，会产生自发动作电位，这种动作电位可以重新唤起后电位，从而产生电活动；
此外，细胞内Ca2＋超载可通过氧化磷酸化的解偶联导致RA的发生。
1.3 心肌细胞凋亡学说
De Britto等［12］研究表明，缺血再灌注刺激诱导促凋亡途径的激活，使心肌凋亡相关蛋白Bax蛋白表达增加以及Bcl-2和Bcl-2/Bax比值降低，进而导致RA的发生；
缺血再灌注触发半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9的激活，诱导心肌细胞凋亡，进而诱发RA。此外，铁死亡作为一种铁依赖性非凋亡细胞死亡形式，与MIRI存在着密切联系，可能与RA的发生也有一定的关系［13］。
1.4 中性粒细胞激活学说
Grune等［14］通过动物试验研究表明，在心肌缺血再灌注过程中，刺激中性粒细胞激活，通过脂质运载蛋白-2引发室性心动过速，表明RA的发生可能与中性粒细胞过度激活相关。
2 STEMI再灌注后RA的影响因素
2.1 缺血的时间、严重程度和再灌注效果
从症状发作到入院的时间较短（＜6 h），初始心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级为0级或1级，右冠状动脉梗死及多支血管病变与RA发生相关；
此外，再灌注后心肌血流恢复程度（充分再灌注或再灌注后无复流／慢血流）可能与RA的发生有关［15］。
2.2 侧支循环形成
侧支循环的存在可有效缩小心肌缺血和心肌梗死的范围，提高心肌存活率，减少心室重塑，预后优于无侧支循环的病人。一项对403例冠状动脉疾病病人的随访研究表明，在PCI术后，与具有足够侧支循环的病人相比，侧支循环不足的病人重大心血管不良事件发生率增加4～8倍［16］。
2.3 交感兴奋
急性心肌梗死后局部缺血导致交感神经纤维损伤、交感神经失神经不均匀、交感神经张力增加和缺血本身导致受损心肌的不应期缩短，损伤心肌和正常心肌之间的这种空间不均匀电干扰导致VT/VF；
另外，由于缺血损伤后儿茶酚胺受体上调，梗死心肌周围儿茶酚胺敏感性增加也会导致VT/VF［15］。
2.4 RAS
RAS在急性心肌缺血期间被激活，在RA的激素级联反应中发挥着至关重要的作用。RAS分为全身循环RAS和局部RAS。全身性RAS在急性血管张力调节和肾上腺醛固酮分泌中起重要作用；
而局部RAS可能在组织（例如脉管系统）和心肌细胞中起重要作用。RAS最活跃的元素是AngⅡ，其具有许多导致心律失常的作用，包括加剧心肌缺血、诱导纤维化和心肌成纤维细胞增殖、增加胶原蛋白的合成以及促进ROS的产生，这些可能使RA的发生率升高［17］。
2.5 其他影响因素
肾功能不全的STEMI病人可能由于心肌Ca2＋超载、交感神经兴奋过度、静息膜电位以及细胞水平高钾或低钾导致复极过程异常，诱导RA的发生；
此外，RA的发生可能与电解质紊乱、肌酸激酶＞3 000 U/L、入院时Killip分类较高及再灌注前有缺血性心律失常有关［15］。
3 STEMI再灌注后RA的防治
RA仍然是STEMI病人一个被忽视的心脏保护治疗靶点，考虑到其是由多种多样的病理生理机制和复杂的相互作用引起的，预防或治疗RA的方法需要同样复杂，临床上RA管理的进展包括药物引导治疗和非药物治疗，旨在改善STEMI病人的预后。
3.1 药物引导治疗
3.1.1 双重抗血小板治疗
病人在PCI前均接受阿司匹林（300 mg）和氯吡格雷（300 mg）或替格瑞洛（180 mg）双重抗血小板治疗；
PCI在局部麻醉下进行，并在手术过程中静脉注射肝素以将活化凝血时间维持在250～400 s［18］。
3.1.2 补充电解质
在PCI治疗前要积极地补充电解质，尤其是K＋和Mg2＋的补充，研究表明，Mg2＋可增加Na＋-K＋-ATP酶的活性，促进K＋内流，稳定静息电位，减少RA发生。Mizuguchi等［19］指出，对于合并院外心脏骤停（OHCA）-恶性室性心律失常（MVA）的急性心肌梗死病人，入院时血清Mg2＋水平可能是预测院内死亡的潜在指标；
而Szapary等［20］通过对先前的研究进行回顾和荟萃分析，发现Mg2＋对RA的发生没有预防作用。由此可见，迄今为止Mg2＋对RA的潜在预防作用仍是一个值得关注的话题。
3.1.3 他汀类药物
他汀类药物作为一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是目前治疗血脂异常的一线用药，现有研究表明，他汀类药物作为STEMI的辅助治疗可以降低RA的发生率，其抗心律失常作用可能与炎症和氧化应激的衰减、离子通道的调节、Ca2＋处理、增加心肌间隙连接蛋白43（Cx43）表达和特异性信号通路有关［21］。
3.1.4 β-受体阻滞剂
在心肌再灌注损伤期间，美托洛尔通过对中性粒细胞动力学的影响，阻断中性粒细胞浸润和迁移，赋予心脏保护作用。有研究证明，美托洛尔可减少RA的发生，对于接受PCI、无急性心力衰竭征象且收缩压＞120 mmHg的STEMI病人，静脉使用β受体阻滞剂（推荐Ⅱa级，证据A级）；
此外，β受体阻滞剂在抑制心律失常和除颤后的交感神经兴奋中也起着重要作用［1，22-23］。
3.1.5 钙通道阻滞剂
维拉帕米是一种非二氢吡啶L型钙通道阻滞剂，可明显减少缺血性心肌细胞中的ROS产生、消除自发性Ca2＋释放、T波交替和室性心律失常；
而硝苯地平作为一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，不能降低心律失常的发生率［24］。
3.1.6 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
氯沙坦和卡托普利在缺血再灌注过程中具有心血管保护作用，使VF的阈值增高、RA的发生率及死亡率降低以及心肌梗死的面积缩小，可能与ACEI/ARB的抑制AngⅡ作用、抑制儿茶酚胺的释放、减少Ca2＋超载及抗心肌细胞凋亡机制有关［25］。
3.1.7 腺苷
腺苷是一种嘌呤核苷，半衰期短（＜2 s），具有多效作用，包括舒张冠状动脉微循环、抗中性粒细胞的抗炎特性、抑制血小板聚集、抗心肌细胞凋亡和促进血管生成作用。研究表明，在再灌注之前，腺苷在静脉内或冠状动脉内（在导管部位、经皮冠状动脉介入部位或闭塞部位远端）给药均使心肌梗死面积明显减小，但由于腺苷半衰期较短，冠状动脉内给药会导致低血压，关于腺苷的给药剂量、给药时间、给药途径和给药部位皆有待进一步研究［26］。
3.1.8 尼可地尔
尼可地尔是ATP敏感通道开放剂和硝酸盐的混合物，Gupta等［27-28］研究发现，尼可地尔联合再灌注治疗可明显降低RA发生率，尼可地尔通过对小冠状动脉的血管舒张作用改善冠状动脉微循环，从而发挥抗RA作用。
3.1.9 钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂
达格列净作为SGLT-2抑制剂，是一类新型降糖药物。Lahnwong等［29］研究发现，达格列净预处理组大鼠首次VT/VF发病时间延迟，心律失常评分较低，达格列净可作用于心肌间隙连接蛋白Cx43，抑制细胞内Ca2＋超载，抑制氧自由基堆积及抗心肌细胞凋亡，从而发挥抗RA作用。
3.1.10 褪黑素
褪黑素是一种内源性激素。Singhanat等［30］的体内外实验指出，在不同时间点（包括预处理，缺血期间和再灌注开始时）使用褪黑素对大鼠的RA具有保护作用，其抗心律失常作用与褪黑素可以减轻缺血再灌注诱导的Ca2＋超载以及清除氧自由基有关。
3.2 非药物治疗
3.2.1 渐进式缺血后适应术式
对STEMI病人采用渐进式缺血后适应术式可降低RA的发生率，这可能与其抑制术后交感神经或迷走神经的过度兴奋，促进心脏自主神经功能恢复有关。此外，有研究表明，对于右冠状动脉急性闭塞的STEMI病人采用渐进式缺血后适应术式能有效减少RA的发生，这可能与抑制氧化应激有关［31-32］。
3.2.2 远程缺血调节（remote ischemic conditioning，RIC）
RIC是一种内源性心脏保护策略，在一些MIRI的动物模型中，已证明对远离心脏的器官或组织（包括手臂或腿）进行短暂的非致死性缺血和再灌注循环的RIC可缩小心肌梗死面积，降低主要心血管不良事件发生率和死亡率［33］；
然而，CONDI-2/ERIC-PPCI CMR亚研究发现，与单独使用PCI相比，RIC作为PCI的辅助治疗，对STEMI病人12个月时的临床结局无明显改善［34］。到目前为止，RIC一直是改善STEMI病人临床结局的潜在心脏保护策略，有待进一步研究。
3.2.3 球囊再充气
通过血管成形术球囊在再灌注后1 min内开始短暂、间歇性充气和放气，通过逐渐恢复血流，进一步改善心肌再灌注后STEMI的预后，可有效减少RA的发生，其抗RA的机制可能与暂时中断再灌注、减少氧自由基、调节Ca2＋超载有关［35］。
3.2.4 可穿戴式心律转复除颤器
可穿戴式心律转复除颤器可有效终止快速性室性心律失常。Olgin等［36］在射血分数为35%或更低的急性心肌梗死病人中使用可穿戴式心律转复除颤器联合药物治疗，与单独药物治疗相比，发现联合治疗组较单纯药物治疗组，在最初的90 d内发生心律失常的死亡率明显降低。
4 小 结
综上所述，RA与STEMI病人的临床不良事件有关，药物和非药物治疗的组合方法可能在预防RA方面发挥着重要作用。RA的发生机制较为复杂，影响因素较多，目前仍未完全明确，仍然需要更多的临床研究来探索改善STEMI病人预后的方法。
参考文献：
［1］ IBANEZ B，JAMES S，AGEWALL S，et al.2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation：the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology （ESC）［J］.European Heart Journal，2018，39（2）：119-177.
［2］ PATEL M R，CALHOON J H，DEHMER G J，et al.ACC/AATS/AHA/ASE/ASNC/SCAI/SCCT/STS 2017 appropriate use criteria for coronary revascularization in patients with stable ischemic heart disease：a report of the American College of Cardiology Appropriate Use Criteria Task Force，American Association for Thoracic Surgery，American Heart Association，American Society of Echocardiography，American Society of Nuclear Cardiology，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，Society of Cardiovascular Computed Tomography，and Society of Thoracic Surgeons［J］.Journal of Nuclear Cardiology：Official Publication of the American Society of Nuclear Cardiology，2017，24（5）：1759-1792.
［3］ 龚艳君，霍勇.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）解读［J］.中国心血管病研究，2019，17（12）：1057-1061.
［4］ 中国心血管健康与疾病报告2021概要［J］.中国循环杂志，2022，37（6）：553-578.
［5］ HAUSENLOY D J，YELLON D M.Myocardial ischemia-reperfusion injury：a neglected therapeutic target［J］.The Journal of Clinical Investigation，2013，123（1）：92-100.
［6］ MEHTA R H，YU J，PICCINI J P，et al.Prognostic significance of postprocedural sustained ventricular tachycardia or fibrillation in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention （from the HORIZONS-AMI trial）［J］.The American Journal of Cardiology，2012，109（6）：805-812.
［7］ MEHTA R H，STARR A Z，LOPES R D，et al.Incidence of and outcomes associated with ventricular tachycardia or fibrillation in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.JAMA，2009，301（17）：1779-1789.
［8］ LIU C Y，ZHOU Y，CHEN T，et al.AMPK/SIRT1 pathway is involved in arctigenin-mediated protective effects against myocardial ischemia-reperfusion injury［J］.Frontiers in Pharmacology，2020，11：616813.
［9］ ADAMEOVA A，SHAH A K，DHALLA N S.Role of oxidative stress in the genesis of ventricular arrhythmias［J］.International Journal of Molecular Sciences，2020，21（12）：4200.
［10］ LIU Q H，SUN J X，ZHANG L J，et al.The agonist of inward rectifier potassium channel （IK1） attenuates rat reperfusion arrhythmias linked to CaMKⅡ signaling［J］.International Heart Journal，2021，62（6）：1348-1357.
［11］ LIU X J，ADHIKARI B K，CHEN T L，et al.Ventricular fibrillation storm after revascularization of chronic total occlusion of the left anterior descending artery：is this reperfusion arrhythmia？［J］.The Journal of International Medical Research，2021，49（3）：300060521997618.
［12］ DE BRITTO R M，DA SILVA-NETO J A，MESQUITA T R R，et al.Myrtenol protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through antioxidant and anti-apoptotic dependent mechanisms［J］.Food and Chemical Toxicology，2018，111：557-566.
［13］ WU X G，LI Y，ZHANG S C，et al.Ferroptosis as a novel therapeutic target for cardiovascular disease［J］.Theranostics，2021，11（7）：3052-3059.
［14］ GRUNE J，LEWIS A J M，YAMAZOE M，et al.Neutrophils incite and macrophages avert electrical storm after myocardial infarction［J］.Nature Cardiovascular Research，2022，1：649-664.
［15］ OIKAWA J，FUKAYA H，AKO J，et al.Risk factors of In-hospital lethal arrhythmia following acute myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention- insight from the J-MINUET study［J］.Circulation Reports，2019，2（1）：17-23.
［16］ BILLINGER M，KLOOS P，EBERLI F R，et al.Physiologically assessed coronary collateral flow and adverse cardiac ischemic events：a follow-up study in 403 patients with coronary artery disease［J］.Journal of the American College of Cardiology，2002，40（9）：1545-1550.
［17］ TASKIN E，ALI TUNCER K，GUVEN C，et al.Inhibition of angiotensin-Ⅱ production increases susceptibility to acute ischemia/reperfusion arrhythmia［J］.Medical Science Monitor，2016，22：4587-4595.
［18］ SAITO K，KONDO Y，TAKAHASHI M，et al.Factors that predict ventricular arrhythmias in the late phase after acute myocardial infarction［J］.ESC Heart Failure，2021，8（5）：4152-4160.
［19］ MIZUGUCHI Y，KONISHI T，NAGAI T，et al.Prognostic value of admission serum magnesium in acute myocardial infarction complicated by malignant ventricular arrhythmias［J］.The American Journal of Emergency Medicine，2021，44：100-105.
［20］ SZAPARY L B，SZAKACS Z，FARKAS N，et al.The effect of magnesium on reperfusion arrhythmias in STEMI patients，treated with PPCI.A systematic review with a meta-analysis and trial sequential analysis［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2020，7：608193.
［21］ ANDELOVA K，BACOVA B S，SYKORA M，et al.Mechanisms underlying antiarrhythmic properties of cardioprotective agents impacting inflammation and oxidative stress［J］.International Journal of Molecular Sciences，2022，23（3）：1416.
［22］ ROOLVINK V，IBEZ B，OTTERVANGER J P，et al.Early intravenous beta-blockers in patients with ST-segment elevation myocardial infarction before primary percutaneous coronary intervention［J］.Journal of the American College of Cardiology，2016，67（23）：2705-2715.
［23］ CLEMENTE-MORAGN A，GMEZ M，VILLENA-GUTIRREZ R，et al.Metoprolol exerts a non-class effect against ischaemia-reperfusion injury by abrogating exacerbated inflammation［J］.European Heart Journal，2020，41（46）：4425-4440.
［24］ DENG Y L，ZHAO J Y，YAO J H，et al.Verapamil suppresses cardiac alternans and ventricular arrhythmias in acute myocardial ischemia via ryanodine receptor inhibition［J］.American Journal of Translational Research，2017，9（6）：2712-2722.
［25］ ZHU B，SUN Y，SIEVERS R E，et al.Comparative effects of pretreatment with captopril and losartan on cardiovascular protection in a rat model of ischemia-reperfusion［J］.Journal of the American College of Cardiology，2000，35（3）：787-795.
［26］ MARCO C D，CHARRON T，ROUSSEAU G.Adenosine in acute myocardial infarction-associated reperfusion injury：does it still have a role？［J］.Frontiers in Pharmacology，2022，13：856747.
［27］ GUPTA H，PARIHAR S，TRIPATHI V D.Assessment of the efficacy and safety of early intracoronary nicorandil administration in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.Cureus，2022，14（5）：e25349.
［28］ ZHOU J，XU J，CHENG A J，et al.Effect of nicorandil treatment adjunctive to percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction：a systematic review and meta-analysis［J］.The Journal of International Medical Research，2020，48（11）：300060520967856.
［29］ LAHNWONG C，PALEE S，APAIJAI N，et al.Acute dapagliflozin administration exerts cardioprotective effects in rats with cardiac ischemia/reperfusion injury［J］.Cardiovascular Diabetology，2020，19（1）：91.
［30］ SINGHANAT K，APAIJAI N，JAIWONGKAM T，et al.Melatonin as a therapy in cardiac ischemia-reperfusion injury：potential mechanisms by which MT2 activation mediates cardioprotection［J］.Journal of Advanced Research，2021，29：33-44.
［31］ 韩增雷，孙学玉，王修卫，等.渐进式缺血后适应对急性ST段抬高型心肌梗死患者心脏自主神经功能的保护作用［J］.中国介入心脏病学杂志，2022，30（6）：420-425.
［32］ 叶国红，葛菲凡，徐海南邓平，等.缺血后适应对右冠状动脉急性闭塞的ST段抬高心肌梗死患者缓慢性再灌注心律失常的影响［J］.中国心脏起搏与心电生理杂志，2021，35（4）：335-339.
［33］ CHONG J，BULLUCK H，YAP E P，et al.Remote ischemic conditioning in ST-segment elevation myocardial infarction--an update［J］.Conditioning Medicine，2018，1（5）：13-22.
［34］ FRANCIS R，CHONG J，RAMLALL M，et al.Effect of remote ischaemic conditioning on infarct size and remodelling in ST-segment elevation myocardial infarction patients：the CONDI-2/ERIC-PPCI CMR substudy［J］.Basic Research in Cardiology，2021，116（1）：59.
［35］ EL DIN TAHA H S，SHAKER M M.Percutaneous management of reperfusion arrhythmias during primary percutaneous coronary intervention：a case report［J］.The Egyptian Heart Journal，2021，73（1）：30.
［36］ OLGIN J E，PLETCHER M J，VITTINGHOFF E，et al.Wearable cardioverter-defibrillator after myocardial infarction［J］.The New England Journal of Medicine，2018，379（13）：1205-1215.
（收稿日期：2022-11-13）
（本文编辑郭怀印）
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