刘伟华 解谦 周雅玲
摘 要：新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的治疗是将肺表面活性物质（PS）通过有创或无创方式作用到肺部。本文基于药物动力学原理和给药方式，建立了对新生儿无创伤的雾化吸入PS治疗NRDS的数学模型，定量分析雾化吸入PS后血氧分压（PaO2）的变化。针对新生儿雾化吸入PS用药方案，以PaO2控制在正常值范围内为约束，数值模拟了PaO2变化规律，发现雾化吸入与气管插管疗效相近，但无创是其优势。模型还可模拟出NRDS个性PS用药后PaO2变化趋势，因而为临床应用雾化吸入技术提供了理论依据。
关键词：呼吸窘迫综合征；
雾化吸入数学模型；
PS用药方案；
PaO2数值模拟
DOI：10.15938/j.jhust.2024.01.014
中图分类号：
O7151 文献标志码：
A
文章编号：
1007-2683（2024）01-0124-09
Quantitative Analysis of Nebulized Inhalation Therapy for Neonatal Respiratory Distress Syndrome
LIU Weihua1， XIE Qian2， ZHOU Yaling1
（1College of Science， Harbin University of Science and Technology， Harbin 150080， China;2Department of Pediatrics， Heilongjiang Province Hospital， Harbin 150036， China）
Abstract：To treat neonatal respiratory distress syndrome（NRDS） is to deliver pulmonary surfactant（PS） to lungs with either invasive or non-invasive methods This paper， based on the pharmacokinetic principles and administration ways， established a mathematical model of nebulized inhalation of PS for the treatment of NRDS， which was non-invasive for the newborn， to quantitatively analyze the fluctuation of blood oxygen partial pressure （PaO2） after medication For the regimen of the newborn s nebulized inhalation of PS， after simulating the variation of PaO2 with data limited within a normal range， this paper found that nebulized inhalation was similarly effective as endotracheal intubation， and that the former prevailed for its non-invasiveness It could also simulate the changing trend of PaO2 after personal PS medication of NRDS， which has thus provided a theoretical backup for the clinical application of atomization inhalation technology
Keywords：respiratory distress syndrome; mathematical model of nebulized inhalation; regimen of PS; numerical simulation of PaO2
0 引 言
新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）也称新生儿肺透明膜病。胎龄小于37周的早产儿因其Ⅱ型肺泡上皮细胞发育未成熟，肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）分泌不足，引起肺萎陷等一系列临床表现［1］。临床上主要有氧气通气［2-3］和外源性PS替代疗法［4-5］。前者疗效肯定，但易造成患儿肺损伤。后者是采用有创、
微创和无创技术手段将PS直接作用到肺部。国内外普遍公认这是NRDS最有效疗法。其中有创和微创（传统疗法）是经气管侧孔插管和细导管插入声门下进入气管，将PS注入肺部组织的技术（less invasive surfactant administration，LISA），可有效地改善肺组织的顺应性。但存在侵入性损害和气管插管操作不易推广等问题。无创技术是通过雾化吸入方式给予PS，随新生儿呼吸直接作用于病灶的一种局部治疗方法，具有操作简单、安全、可重复用药等优点。
文［6］报道了17名早产儿接受雾化吸入疗法的研究结果，给出时龄为21h和49h的早产儿首次PS用药时间，分别为10～28min和34～101min，实验证明了早产儿接受无创呼吸支持中的可行性和安全性。文［7］通过实验观察比对法研究了雾化吸入治疗NRDS的效果，将采用传统疗法的新生儿作为对照组，实验组是在原有方法上加入雾化吸入疗法，发现实验组的血气分析指标的改善情况要优于对照组。实验组的肺部严重感染者的数量明显少于对照组。文［8］采用压缩雾化吸入 PS治疗NRDS患儿，发现对照组（传统疗法）和实验组（压缩雾化吸入）经 PS 治疗后无显著差异，而在用药过程中实验组的各项生理指标均优于对照组。但Berggren等将32例胎龄27 ～34周NRDS随机分为观察组和对照组，观察组是在CPAP治疗的基础上加入了雾化吸入疗法，发现疗效没有明显差异，原因可能是患儿雾化吸入的PS量较少［9］。文［10］研究发现，强制呼气与缓慢呼气相比，呼出的药物颗粒质量增加3%，通过调整呼吸的强度可以提高雾化吸入治疗NRDS疗效，改善呼吸情况。有学者认为雾化吸入更适合于肺部损伤较轻、病变部位分布较均匀的患者，或用于早期预防［11］。文［12］动物实验发现，早产哺乳动物肺泡没能在妊娠后期完善PS分泌的条件，导致出生后PS的含量仅为5～10mg/kg无法满足肺泡张开。而足月动物生后数小时PS可快速达到约为100mg/kg，生后6天PS约为75mg/kg。因而，临床上根据早产儿临床表现和胎龄给予一定的预防性和针对性的治疗。目前，国内外关于有创外源注入PS技术研究成果较多，无创的雾化吸入PS疗法的研究结果甚少。而《中国新生儿肺表面活性物质临床应用专家共识》，简记《专家共识》［13］给出的指导性建议较少。无创疗法能否获得有创疗法的疗效，一直是医务工作者关注的课题。
本文根据药物动力学理论和雾化吸入疗法机理，考虑到因不同时龄早产儿自身分泌的PS不足，雾化注入有效PS量和时间存在着差异，建立了雾化吸入治疗新生儿呼吸窘迫综合征的数学模型。再由临床治疗NRDS监测的血氧分压数据识别模型中参数。根据《专家共识》［13］治疗建议为约束，设计个性用药方案，通过调整给药量，数值模拟出雾化吸入的治疗过程。通过比对现有临床治疗数据，分析方案的可行性，预测个性治疗方案适应性，从而为临床实践选择治疗方案提供理论支持。
1 雾化吸入治疗新生儿呼吸窘迫综合征的数学模型
1.1 模型建立
早产儿肺发育未成熟，PS合成分泌严重不足，导致原发性 PS 缺乏，肺泡表面不张逐渐趋于萎陷，引起代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒，进而抑制PS的合成，加剧呼吸窘迫症状。因而要通过外源注入PS维持身体需要。雾化吸入PS治疗NRDS可以减少并发症，有效改善新生儿的呼吸状况。雾化吸入是以氧气为动力，将PS雾化很小的颗粒，随着新生儿自主呼吸，快速将PS完全沉积肺泡上进行治疗。肺泡在PS作用下功能改善，治疗效果可以通过血气指标和临床症状来判断。
因患儿的肺部的容积有限，PS的注入要有一定的限量。尽管《专家共识》［13］给出了雾化吸入参考量，但自主呼吸可能呼出部分PS，注入多少PS才能达到最佳的治疗效果呢，需要理论上的研究和临床实践观察。长时间高浓度的吸氧会给新生儿带来危害，因而要考虑到新生儿用药的耐受性。假设治疗时间注入肺部的有效PS量f（t）是与PS给药量D和氧流速L有关。在短时间治疗中，将注入PS视为均匀的过程，f（t）可认为与时间无关的变量。令给药量为f（t）=G（L，D）。
早产儿体内的PS主要来源于自身极少的分泌PS和外源吸入PS，通过作用于肺泡缓解呼吸窘迫。可以认为雾化吸入过程中，新生儿体内PS含量c（t）的增量是由输入（自身分泌和吸入）与输出（自身消耗）引起。因而，c（t）增量相对时间的变化率与自身分泌PS的增长率r（t）、外源PS的吸入率f（t）和自身消耗率有关。雾化吸入和消除PS规律符合药室模型 ［14］。为了达到治疗目的，体内的PS要维持一定数量才能保持肺部正常工作。由于新生儿呼吸系统发育不完善，雾化吸入治疗时间不能超过5～10min。当雾化吸入PS达到肺部最大限度时，就要停止吸入PS。之后进入肺部的PS通过作用肺部组织逐渐减少，直至PS降低到最低有效浓度。若没有治愈，还要重复多次注入PS。假设每次治疗周期为T。雾化吸入时间为τ，停止吸入时间为T-τ。第n次有效雾化吸入率为G（Ln，Dn），雾化吸入的PS治疗新生儿呼吸窘迫综合征的数学模型如下
c′（t）=r（t）+G（Ln，Dn）－kc（t），t∈［nT，nT+τ］c′（t）=r（t）－kc（t），t∈［nT+τ，（n+1）T］c（0）=c0（1）
其中n=0，1，2，…。
模型（1）中的参数见表1。
对于出生胎龄25～32周和临床诊断为NRDS，PS替代疗法可以有效改善血液中含氧量，最终可以通过血气指标揭示治疗效果。其中动脉氧分压（PaO2）是指溶解在血中的氧分子所产生的张力，可以反映机体缺氧程度。采用雾化吸入PS可以改善肺泡功能来提高PaO2值。由临床表现和治疗机理知，假设肺部PS维持量c（t）与PaO2值（t）成正比例关系，即为
（t）=μc（t）（2）
其中：μ的单位为mmHg·mg-1；
（t）的单位为mmHg。
将模型（1）两端同乘μ，并记（t）=μr（t），G-（Ln，Dn）=μG（Ln，Dn）。为了方便计算，不妨（t）仍记为c（t），（t）仍记为r（t），G-（Ln，Dn）仍记为G（Ln，Dn），于是可得模型（1）的解：
c（t）=Gk+（∫tnTr（t）ektdt）e－kt+c（nT）－Gke－k（t－nT），t∈［nT，nT+τ］（∫tnT+τr（t）ektdt）e－kt+c（nT+τ）e－k（t－nT－τ） t∈［nT+τ，（n+1）T］（3）
其中n=0，1，2，…。
1.2 模型
（1）中参数的估计
下面根据临床治疗数据与模型（1）仿真数值误差最小为目标，来估计参数。文［15］中研究了22例新生儿，平均胎龄为306±18周，平均出生体重（1530±325）g。出生后均出现呼吸困难，临床确诊为NRDS。经雾化吸入PS一个疗程治疗后病情趋于好转。给药PS前后的PaO2变化值范围见表2。
因人体差异的存在，治疗中存在着许多不确定因素，运用统计分析方法，对式（3）中的参数以下列函数为目标
min|c（t）－|（4）
来进行估计，其中是表2中的临床治疗数据。
下面按照表2中3种不同情况，分别估计式（3）中参数的取值范围。
1.2.1 消除速率k的估计
人体的PS消除速率k与自身代谢速率及PS的半衰期有关。据文［15］报道，PS的半衰期约在20～40h。只考虑外源注入的PS的衰减情况，为此取患儿自身的PS增长率r（t）=0，G（L0，D0）=300，c（0）=488，当k分别取004，005，006时，对式（3）数值模拟PaO2曲线见图1，数值数据见表3。
由表3和图1均可以观察到PaO2的衰减情况，要使PaO2指标衰减一半所用的时间在20～40h之内，参数k∈（0，005］。
1.2.2 有效雾化吸入率G（L0，D0）的估计
对模型（1）有效雾化吸入率G（L0，D0）选取，要满足治疗后新生儿PaO2值达到正常范围60～100mmHg内。为了得到G（L0，D0）的上限，假设自身无分泌PS，即有r（t）=0。取表2中的情况3，选取初值为c（0）=33；
而要确定G（L0，D0）的下限，取表2中的情况2，选取初值为c（0）=488。再取k=005，由式（3）数值模拟给药过程中PaO2的变化情况，模拟曲线见图2。
由图2可知，当G（L0，D0）∈［120，670］时，给药结束时刻的PaO2值在60～100mmHg之间。
由文［8～10］知，有效雾化吸入率G（L0，D0）与氧流速L0和药量D0成正比例， 而现有临床雾化吸入仪器的氧流速L0常规选取为6～8L/min。在治疗中可以认为氧流速不变，故G（L0，D0）与D0是正比例关系
G（L0，D0）=αD0（5）
其中参数α的取值可以根据临床用药量和G（L0，D0）的估值计算出来。
1.2.3 r（t）的确定
由文［11］观察数据说明，早产儿的PS出生时自然增长率r0很小，但随着外源PS的注入，可以逐步改善肺功能，刺激患儿自身分泌PS，自然增长率会在一定时间内逐渐增长至上限。随着病情的好转，分泌速度维持在一定的常量来保持自身平衡。根据表2中的数据不妨假设r（t）是分段函数，且在给药后12h PS达到最大，有如下函数形式
r（t）=r0+rt=r0+r1t0≤t≤τr0+r2tτ≤t≤12r0+r3t12≤t≤24r4t≥24（6）
其中r0，r1，r2，r3，r4是待估参数。它们的取值范围可用如下方法来确定：
由表2数据知，当t*=12时，PaO2值达到峰值，这说明当t∈［0，12）∪（12，24］时，患儿自身分泌的PS的增长率小于消耗率，由模型（1）可知
r0+ritj 计算得ri的取值范围为：r0∈（0，323），ri∈（0，414），i=1，2，3，而t≥24时，可以认为自身分泌的PS的增长率等于消耗率，故r4=kc（tj），其中tj=24。 考虑到早产儿的胎龄不同，可以认为PS自然增长存在差异。由表2的PaO2数据，可以认为PS自然增长率分泌不同会导致治疗效果的波动。根据表2三种情况，分别选取3组初值c0和G（L0，D0），具体见表4。 由表4的3组数据，对式（3）运用式（4）数值模拟，分别多次调节待估计参数，选取误差小的一组作为式（6）参数r0，r1，r2，r3，r4的估计值，由此得到三类自然增长率r1（t），r2（t），r3（t），见表5。 2 雾化吸入治疗新生儿呼吸窘迫综合征的方案设计及数值模拟 2.1 雾化吸入治疗新生儿呼吸窘迫综合征治疗原则和给药方案设计 对于早产儿，医生往往要根据临床表现采用PS的预防量或者治疗量的治疗，保证其PaO2维持在正常值60～100mmHg内。根据《专家共识》建议，用药的剂量和用药的方法要根据如下原则： 1）出生胎龄小于32周都要采用预防性PS给药。 2）只要患儿诊断为NRDS。当30mmHg< PaO2<50mmHg时，至少一次的PS治疗，建议剂量为70～100mg/kg。当PaO2<30mmHg时，甚至要多次PS治疗，建议剂量为70～200mg/kg。若还没有达到临床治疗要求，要更换其它方法。 根据以上治疗原则，确定PS如下治疗方案： 1）PS的预防量：雾化吸入氧流速为6～8L/min，PS的剂量选取50～100mg/kg，通常为一次雾化吸入即可。如果预防效果不好，可以转到下面的治疗用量。 2）PS的治疗量：雾化吸入氧流速为6～8L/min，PS的剂量选取150～200mg/kg，根据治疗效果选择是否需要多次雾化吸入。如果需要，可以每隔6～12h进行一次。 2.2 PS的给药方案的数值模拟 2.2.1 PS的预防量给药方案的数值模拟 早期预防性用药。根据临床经验，对于出生胎龄小于32周的早产儿，即使没有确诊NRDS，都要采用预防性PS给药。根据早产儿PS自然增长率估计的三种情况r1（t），r2（t），r3（t），设计出预防量方案用药量D0，再由式（5）换算出G（L0，D0），见表6。 取参数c0=646，k=005 ，将表6数据式（3），数值模拟出一次预防量给药后PaO2模拟曲线见图3，图4，图5。 从图3、图4可以看出，对具有自身增长率r1（t）和r2（t）较高的新生儿，即使不进行预防性给药，也可能使PaO2基本维持在60～100mmHg之间，但因其最低点在正常范围的下限附近，还是建议要进行预防量用药，给药量见方案1和方案2。由图5可以观察到，因自身增长率r3（t）较低，新生儿PaO2初值较高。若不进行预防量用药，在5h左右的一段较长时间内，PaO2会降低到60mmHg以下。因而要选择方案1和方案2治疗。 由此说明，早产儿能够分泌一定量PS，只需一次雾化吸入给药即可。对于早产儿的PS自然增长率极少的情况，一次雾化吸入后病情没有好转，就要转入治疗量［17］。 2.2.2 PS的治疗量给药方案数值模拟 1）一次PS治疗量给药方案数值模拟 对于NRDS的患儿初始PaO2较低情况，可认为其PS自然增长率也较低，即为r2（t）、r3（t）。根据治疗原则，设计不同的用药量D0，由式（5）换算出G（L0，D0），取k=005，给出三组用药量的方案，见表7。 将表7数据代入式（3）中数值模拟曲线见图6和图7。 从图6和图7可以看出，对具有自身增长率为r2（t）与r3（t）的NRDS患儿，采用方案1和方案2治疗就能使PaO2维持在60～100mmHg之间。并且大剂量优于小剂量。运行结果与文［17-18］描述的结果一致。 2）多次PS治疗量给药方案数值模拟 对于较严重的NRDS患儿，其PS自然增长率低，一两次给药后病情未见好转，需要多次重复给药。若每次给药时间间隔为6～12h，取k=005，同表7换算药量方法，多次给药的相关参数见表8。 若患儿15h内PS自然增长率极低，而后有所增加，此时将表9数据代入式（3）中，数值模拟三次治疗后PaO2模拟曲线见图8。 由图8可知，第一次、第二次雾化吸入疗程结束时，新生儿的PaO2降至60mmHg左右时没有达到治疗效果，进行第三次雾化吸入达到治疗标准。对这类患儿三次雾化吸入有效。 但若15h后PS自然增长率仍无改变，第三次雾化吸入后，3个周期治疗后PaO2模拟曲线见图9。 由图9可知，治疗结束后，PaO2降至60mmHg治疗无效。根据《专家共识》建议，如果使用PS治疗次数达到4次左右，病情仍未改善，应及时评估病情，再确定是否继续使用PS治疗。 2.2.3 r（t）变化对疗效影响的数值模拟 对于NRDS患儿，因其发育的差异性，相同的用药量会导致治疗效果有别。对三组PS自然增长率r1（t），r2（t），r3（t）的患儿，取k=005，c0=488，相关参数见表9。 将表9代入式（3）中，数值模拟PaO2曲线见图10。 图10表明，患儿自身所具有的PS增长率对治疗效果的影响非常明显。自身增长率越高，后期的治疗效果越好。对于自身情况较好的患儿可以适当降低给药量，而对于自身情况较差的患儿可以适当加大给药量。 2.2.4 无创和有创治疗方法疗效比较 文［19］中研究了22例NRDS新生儿以100mg/kg剂量，用导管经气管插管有创方式将PS注入患儿肺内，给药前后PaO2变化值范围见表10。 选取药量为100mg/kg，k=005，c0=582，将参数代入式（3）中，数值模拟无创雾化吸入治疗方案的运行结果，将PaO2模拟曲线和有创疗法PaO2散点图绘制在图11。 由图11可知，两种疗法的治疗效果最终趋同。但初始阶段无创给药弥散均匀分布，肺部吸收好，疗效显著。有创给药分布不均匀，肺部吸收差，收效慢。由此，建议针对NRDS新生儿首选无创雾化吸入疗法。 3 结 论 本文针对雾化吸入PS治疗NRDS方法，建立了雾化吸入治疗NRDS的数学模型。由临床数据识别出模型中的参数。依据《专家共识》标准和治疗原则，设计预防量和治疗量的个性用药方案。利用数值模拟运行了方案的可行性，并比对了无创雾化吸入和有创疗法的治疗效果，给出治疗建议。 参 考 文 献： ［1］ 王卫平，孙锟，常立文.儿科学［M］.北京：人民卫生出版社，2018：107. ［2］ 程光清，付扬喜，张森山.经鼻间歇正压通气与经鼻持续正压通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征的临床疗效比较［J］. 现代生物医学进展，2016，16（34）：6738. 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Phase I Study［J］. Early Human Development， 2019，134：19.
1648.
黑龙江省自然科学基金（A2016004）