张海英 陈小桥 孙志伟 姜舒亚
【摘要】目的 探讨重组人生长激素辅助曲普瑞林治疗中枢性性早熟女童对其生长发育的影响及安全性。方法 选取2019年1月至2022年6月在中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院就诊的80例中枢性性早熟女童，采用随机数字表法分为对照组（单纯采用曲普瑞林治疗，治疗1年）和观察组（在曲普瑞林治疗的基础上结合重组人生长激素治疗，治疗1年），每组40例。对比两组患儿临床疗效，治疗前后性激素水平、生长指标水平，以及药物不良反应发生情况。结果 观察组患儿治疗总有效率高于对照组；
与治疗前比，治疗后两组患儿血清促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）峰值水平均降低，且观察组均低于对照组；
与治疗前比，治疗后两组患儿预测最高身高高度（PAH）水平、骨龄及观察组患儿年平均生长速度（ΔGV）水平均升高，对照组患儿ΔGV水平降低，且观察组PAH、ΔGV均高于对照组，骨龄低于对照组（均P<0.05）；
治疗后，两组患儿药物不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 重组人生长激素辅助治疗中枢性性早熟女童疗效显著，能明显改善患儿激素水平和生长指标水平，同时不会增加不良反应的发生。
【关键词】中枢性性早熟 ; 女童 ; 曲普瑞林 ; 重组人生长激素 ; 性激素
【中图分类号】R585【文献标识码】A【文章编号】2096-3718.2024.10.0035.03
DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.012
中枢性性早熟的发生是因为大脑内下丘脑过早启动发育功能，导致儿童的性体征过早出现，性早熟出现后不会影响正常的青春发育顺序，但是它可能会导致儿童最终的身高低于正常儿童。因此对于中枢性性早熟要引起足够的重视，尽早给予科学的干预。目前临床中针对性早熟以药物治疗为主，其中曲普瑞林属于促性腺激素释放激素类似物，也是治疗儿童中枢性性早熟的常用药物，不仅能够抑制儿童第二性征的发育，而且还能有效减缓骨龄成熟速度，在一定程度上促进患儿身高的增长，但是单一曲普瑞林药物治疗中枢性性早熟很难平衡骨生长，因此整体疗效欠佳[1]。重组人生长激素是利用重组技术生产出的与自身分泌生长激素在结构上完全一致的外源性生长激素，能够抑制骨龄过快增长，刺激蛋白质合成，促进肌肉骨骼生长，帮助儿童提高生长速度和最终身高高度[2]。基于此，本研究旨在研究重组人生长激素联合曲普瑞林治疗中枢性性早熟女童的效果，以期优化临床治疗策略，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2019年1月至2022年6月在中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院就诊的80例中枢性性早熟女童，采用随机数字表法分为两组，各40例。对照组患儿年龄4～10岁，平均（7.00±
2.82）岁；
Tanner法分期[3]：B2期19例，B3期11例，B4期10例；
病程4～20个月，平均（11.28±2.39）个月；
观察组患儿年龄4～10岁，平均（7.02±2.78）岁；
Tanner法分期：B2期20例，B3期10例，B4期10例；
病程4～19个月，平均（11.27±2.31）个月。对比两组患儿基线资料，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：⑴符合《中枢性性早熟诊断与治疗指南（2015）》 [4]中的相关诊断标准；
⑵骨龄超过实际年龄1岁及以上；
⑶出现明显的第二性征。排除标准：⑴既往有醋酸亮丙瑞林、重组人生长激素治疗史；
⑵存在先天代谢性、内分泌疾病；
⑶家族遗传性矮小症；
⑷合并甲状腺功能减退症、营养不良等影响人体发育；
⑸合并严重血液性疾病。中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院医学伦理委员会批准本研究的实施，且患儿法定监护人均已签署知情同意书。
1.2 治疗方法 两组女童均采用醋酸曲普瑞林注射液（长春金赛药业有限责任公司，国药准字H20044922，规格：1 mL∶0.095 6 mg）治疗，该药的使用方式为肌肉注射，在第1次使用时按照100 μg/kg体质量的标准进行注射，之后每4周注射1次，注射剂量根据女童第二性征发育情况、生长激素水平、妇科B超检查结果综合分析后调整剂量，但最大剂量每次不得超过3.75 mg，使用时间为1年。观察组女童在使用曲普瑞林治疗的基础上结合注射用人生长激素[安徽安科生物工程（集团）股份有限公司，国药准字S19990021，规格：4 IU/1.33 mg/支]治疗，该药的使用方式为皮下注射，每天睡前30 min使用1次，剂量0.12～0.20 IU/（kg·d），使用时间为1年。治疗期间若患者存在以下任何一项情况即可停药：⑴骨龄检测显示12岁；
⑵骨龄和实际年龄相差小于1年；
⑶身高和遗传靶身高接近。
1.3 观察指标 ⑴治疗有效率。于患儿治疗1年后评估疗效，临床控制：骨龄与实际年龄相符，性激素改善至正常范围，患儿乳房发育恢复至正常年龄发育水平，阴毛停止生长、阴道分泌物消失；
好转：骨龄增长速度较治疗前明显降低，性激素水平有一定改善，患儿乳房发育趋近正常年龄发育水平，阴毛生长减缓、阴道分泌物消失；
未愈：骨龄、性激素水平、乳房发育水平等上述症状均未发生改善[5]。总有效率=[（临床控制+好转）例数/总例数]×100%。⑵性激素水平。性激素包括促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2），性激素水平的测定在性激素激发试验的帮助下获得，即试验前一晚22：
00后禁止饮食，第2天全天禁止饮食并注射注射用戈那瑞林（马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H10960201，规格：25 μg），剂量为：2.5 μg/kg体质量，最多不得超过100 μg，在注射后的0、30、60、90 min分别抽取患儿5 mL静脉血，待血液凝固、血块收缩后再用1 500～3 000 r/min离心10 min后置备上层血清进行检验，采用电化学发光法检测各指标峰值。⑶生长指标水平：根据Bayley-Pinnean法[5]预测最高身高高度（PAH）；
根据女童实际生长发育情况计算年平均生长速度（ΔGV）：治疗前数据采用回溯法统计，根据患儿家属记录水平，治疗后数据在院内回访统计，ΔGV=年末身高－年初身高。采用腕部微焦点X射线机（无锡日联科技股份有限公司，型号：AX8200）拍片测定骨龄。⑷不良反应。统计对比治疗期间与治疗药物相关的不良反应，如局部硬结、局部红斑、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）>2 SD、空腹胰岛素升高、头痛等。
1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计数资料以[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；
计量资料均使用S-W法检验证实服从正态分布，以（ x ±s）表示，两组间比较采取独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患儿治疗有效率比较 观察组患儿治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患儿性激素水平比较 与治疗前比，治疗后两组患儿各项性激素峰值水平均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。
2.3 两组患儿生长指标水平比较 与治疗前比，治疗后两组患儿PAH、骨龄及观察组患儿ΔGV水平均升高，对照组患儿ΔGV水平降低，且观察组PAH、ΔGV均高于对照组，骨龄低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。
2.4 两组患儿不良反应发生情况比较 治疗后，两组患儿药物不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
3 讨论
中枢性性早熟的出现与人体内促性腺激素释放激素异常改变有关，性早熟后会使儿童过早出现第二性征的变化，而且性早熟后性激素水平过高，会导致骨龄过快的生长，骨骼闭合时间提前，影响儿童最终的身高高度。曲普瑞林是治疗儿童性早熟的常用药物，能够抑制下丘脑 - 垂体 - 促性腺轴（HPG轴），有效控制女童的性腺功能，通过减少性激素分泌来延缓患儿骨骼成熟，继而调控生长发育，并且其具有较长的半衰期，在临床治疗性早熟时得到广泛应用，但其导致骨龄进展减慢的同时，患儿生长速度也随之减慢，在改善儿童身高方面效果不明显[6]。
重组人生长激素能够促进软骨细胞增殖分化，加速骨骼线性增长，同时能够有效阻止骨骺过早融合，延缓骨骺成熟，对骨骺未闭合的儿童有效，有利于改善患儿最终成年身高[7-8]。本研究中，观察组患儿治疗总有效率高于对照组，治疗后观察组PAH、ΔGV均高于对照组，骨龄低于对照组，这说明曲普瑞林结合重组人生长激素比单用曲普瑞林具有更好的效果，能够延缓骨龄增长速度，改善患儿身高。
LH、FSH均是人体垂体分泌的两种最主要的促性腺激素，在性早熟儿童中水平较高，其能够有效促进卵巢的生长发育，性器官发育后会间接导致E2水平的提升。本研究中，治疗后观察组患儿血清LH、FSH、E2峰值水平均低于对照组，这表明联合使用重组人生长激素治疗能够调控性激素水平，抑制性早熟。分析其原因为，曲普瑞林通过特异性结合垂体前叶促性腺激素释放激素受体，降低垂体LH和FSH的分泌量，进而使体内性激素水平下降，延缓性腺发育；
而重组人生长激素具有类激素样作用，通过维持成熟与生长之间的正平衡作用，减缓性腺发育速度与水平，抑制HPG轴亢进，延缓第二性征发育速度[9]。同时，本研究中两组患儿药物不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，这提示联合使用重组人生长激素治疗并不会增加患儿不良反应的发生。这可能是因为，首先，重组人生长激素与体内生长激素结构相同，本身安全性较高；
其次，本研究对患儿重组人生长激素的用量较为科学，因此不容易增加不良反应的发生风险[10]。
综上，重组人生长激素辅助治疗中枢性性早熟女童疗效显著，能明显改善患儿激素水平和生长指标水平，同时并不会增加不良反应的发生，值得临床推广。
参考文献
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