王思远 阮艺涛 陈进春 邱明山
【摘 要】 强直性脊柱炎的中医病机关键是肾气亏虚，痰湿、血瘀为主要的致病因素。通过将现代生物学与中医病因病机相联系，得出导致强直性脊柱炎发病的肾虚、痰湿、血瘀的微观辨证特征，是涉及干细胞生成、水液代谢、血脂代谢、炎症反应、免疫调节及血液流变学改变等多个病理变化的复杂过程，适用于中医多靶点、多系统的整体研究。将现代生物学与中医病因病机相联系，有助于认识疾病发生、发展机制，从多个方面阐明中医病机的科学内涵，为强直性脊柱炎的临床防治提供新的思路。
【关键词】 强直性脊柱炎；
肾虚；
痰湿；
血瘀；
病因病机；
微观辨证；
现代生物学
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂关节和脊柱慢性炎症为特征的风湿病，可造成关节软骨、骨质等组织结构和功能损伤导致生活质量下降［1］。AS起病缓慢，其患病率约为0.08%～0.35%，发病年龄15～35岁，男女患病比例为3∶1～4∶1。风湿病的基本病因病机多为“虚邪瘀”［2］，国医大师朱良春［3］认为，AS多以肾督亏虚为本，邪气不去，痰浊瘀血留滞为标，痰瘀互结，缠绵不愈，久之骨髓空虚，背部伛偻，筋骨拘迫，甚至瘫痪在床。临床上常将AS主证分为肾虚督寒证、阴虚督亏证，兼证分为寒湿证、湿热证、痰瘀证［4］。故本文着眼于“肾虚、痰湿、血瘀”的现代生物学基础探讨AS的中医病机，以期为AS的辨证论治提供科学的理论基础。
1 AS“肾虚”的中医病机理论
中医学并无AS病名的记载，根据其发病及临床表现，历代医家对本病的中医命名有痹证→历节→竹节风→尪痹→大偻、偻痹［5］。现代医家焦树德［6］将其命名为“大偻”，也是目前被普遍认可的中医病名。《黄帝内经》云：“阳气者，精则养神，柔则养筋，开阖不得，寒气从之，乃生大偻。”又云：“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾，是为肾痹……，尻以代踵，脊以代头。”说明正气不足，阳气亏虚为主要内因，加之感受寒邪，内外合邪发为疾病。《脉经》云：“督之为病，脊强而厥。”督脉主要分布于人体后正中线上，为阳脉之总督，腰为肾之府，肾经贯脊属肾络膀胱，若肾虚寒湿侵入机体，肾气不足，督脉失养，故发为颈项强直，脊强反折，腰背不能俯仰，并借其循行之利，进而出现双目干涩，枕部疼痛，髋、膝、踝、足跟部位疼痛等关节外表现。中医学认为，肝主筋、肾藏骨，其虚者应责之肝肾不足，若局部冷痛或肿痛，亦可因寒湿、湿热或肾阳不足所致，若疼痛固定日久，久病成络，其血瘀证亦兼而发之。《寿世保元》曰：“男子以气为本，女子以血为本。”男子以肾为先天，以精气为本，张锡纯指出：“肾虚者，其督脉必虚，是以腰痛。”故AS发病倾向于男性。肾藏精，为先天之本，对于大偻的病机，多数医家将其归为先天禀赋不足加之后天失养，肝肾亏虚，肾阳虚衰，邪气侵袭，正不胜邪，筋骨失养，则发为大偻。焦树德［6］认为，肾督阳虚为内因，寒邪入侵为外因，寒邪内生，阳气不化，乃成大偻。阎小萍［7］继承焦树德的临床经验，提出AS为肾督正气不足，风寒湿热诸邪侵入肾督所致。沈丕安［8］创新性地提出AS病机为本虚标实，肾虚为本，风寒湿热痰瘀毒七邪为标。AS发病主要在于肾元亏虚，而复感于邪，肾元亏虚乃发病之本。
1.1 AS“肾虚”中医病机的现代生物学基础
1.1.1 肾精的西医学本质 马迎民等［9］将肾精或干细胞的动态演变和主要功能进行研究，发现干細胞具有先天之精的特性，干细胞属于一类具有自我更新和多向分化潜能的未分化或低分化细胞，其中自我更新主要是蛋白质的更新，以及分裂产生新细胞和旧细胞的凋亡。染色体DNA序列包含着个体发育产生的遗传信息和其他各种生命现象。有学者发现，“肾藏精”的生物功能可以激活内源性干细胞及发挥微环境的调和状态，同时调控神经-内分泌-免疫网络的动态平衡［10］。相关研究表明，肾为先天之本，且与遗传密切相关，这与表观遗传学机制体现的动态观和整体观有异曲同工之妙［11］。肾主骨生髓，随着人们对维生素D的深入认识，诸多学者发现维生素D的内分泌调控系统与“肾藏精”的现代功能高度吻合［12］。肾脏可分泌促红细胞生成素（EPO），增加造血原料，同时EPO也可促进成骨分化，减少骨吸收，对骨组织的形成具有正性作用。这也与“肾生骨髓”理论不谋而合，此外骨髓是人体的中枢免疫器官，T淋巴细胞和B淋巴细胞都是源自骨髓的多能干细胞，因此中医的“肾精”与免疫细胞的来源相关［13］。中医“肾藏精”理论与现代生物学有机结合，可以从干细胞、微环境、遗传学等多方面揭示从肾论治的科学内涵。
1.1.2 AS“肾虚”理论与现代生物学研究 当机体出现“肾虚”的证候特征时，干细胞、基因、维生素D和EPO等被认为是肾精生物学基础的物质将发生改变。“正气存内，邪不可干”，正气具有抵御外邪、维持自身生理稳定的能力，这与西医学免疫系统的三大功能防御、自稳、监视相吻合，正气的产生从本质上来说源于先天肾气，同时需要后天的补养，肾气的虚衰影响正气的亏虚，在HLA-B27和某些特定的遗传背景（肾元亏虚）下，机体对某些病原体及抗原成分（邪气）的清除能力下降，从而诱发机体产生过度免疫反应，造成关节、脊柱、附着点等部位的炎症性改变。近年来，表观遗传学在AS的研究中越来越受到关注，AS相关基因组位点的异常表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA等。AS的严重程度、临床表现和治疗效果也存在着性别差异，男性患病率较高，这可能与遗传、免疫和生活方式的差异（如吸烟、饮食）有关。HE等［14］通过气相色谱-质谱揭示AS的性别特征，男性代谢组比女性更容易受到AS影响。BERNABEU等［15］研究常见复杂性状和疾病遗传病因的性别差异，观察到AS的性别差异和高度遗传性是一个全基因组的显著基因型，其主要与骨骼肌组织中MHC Ⅰ类多肽相关序列A基因的性别差异表达相关，性别与AS发病风险相互作用。梁伟东等［16］研究发现，肾虚督寒型AS的病理机制可能与能量代谢、脂类代谢、氨基酸代谢、胃肠道菌群和免疫紊乱等代谢异常相关。孙文婷［17］研究发现，补肾强督法可以调控Wnt通路关键蛋白DKK-1的表达。AS患者脊柱的病理变化以成骨改变和溶骨性骨破坏为主要特征，间充质干细胞、成骨细胞和破骨细胞等骨细胞与T细胞、B细胞等免疫细胞相互作用，共同介导AS的发病［18］。张磊等［19］发现，AS患者存在着不同程度的维生素D缺乏，在疾病早期会出现骨量减少或骨质疏松，进而导致微循环改变。维生素D在免疫反应失调和骨骼重塑改变中都有作用，其代谢受损可能是AS发病的原因。有研究者在神经内分泌免疫网络中，尤其是在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）上找到大量与肾虚相关的活性成分及相互作用的依据［20］。可以推测出DNA甲基化、维生素D及HPA轴的改变可能导致AS出现免疫失衡及炎症细胞因子的分泌，最终使机体出现一系列肾虚证的表现。
2 AS“痰湿、血瘀”的中医病机理论
有研究表明，AS患者痰湿体质比例较高［21］，究其原因是患者肾气亏虚，肾阳不足，气血津液运化失常而致痰浊、瘀血内生，阻滞筋骨，壅滞督脉，不通则痛，则出现各脊柱节段及腰背部的疼痛、僵硬及活动受限，即所谓“至虚之处，便是容邪之所”。风寒湿邪日久留滞筋骨关节，阻滞血脉，津涩血凝，故为痰瘀，若积聚日久，五脏亏损，疾病胶着不化，缠绵难愈，而成顽痹，则肢体拘挛，脊背弯曲，日久脊柱融合强直畸形、功能障碍。正如《类证治裁·痹论》云：“久而不痊，必有湿痰败血瘀滞经络。”AS起病缓慢而隐匿，早期症状多是慢性下腰痛，常感觉在臀部或骶髂区深部的钝痛，静息时疼痛加重，轻度活动后缓解，这与中医学中湿邪重浊黏滞类似。湿为阴邪，易阻滞气机，损伤阳气，故肾督阳气失于温煦，运行受阻，则循行部位经脉肌肉僵滞疼痛。外邪侵袭，水湿运行不畅，湿聚成痰；
或湿邪久滞不去，化热伤津，耗伤阴液，炼液成痰。痰湿阻滞经络，气血运行不畅，痰浊、瘀血内生，痹阻经络，胶着于经髓骨骱，导致韧带钙化，关节活动度降低，甚至强直变形。而致痰湿的病邪最易损伤脾脏，脾多夹湿，内外湿邪夹杂，故出现厌食、倦怠或乏力等表现。故肾气亏虚为发病之本，痰、瘀之邪是主要的致病因素也是病理产物，贯穿疾病始终。
2.1 AS“痰湿、血瘀”中医病机的现代生物学
研究
2.1.1 “痰湿、血瘀”的西医学本质 近年来研究表明，痰湿的病理学特点主要与水液代谢、血脂代谢、物质能量代谢、炎症反应和免疫调节等异常有关，与现代生物学中的氨基酸、葡萄糖、脂类化合物的代谢水平和基因组学密切相关，蛋白质、糖、脂质等代谢产物可作为诊断痰湿证的客观指标［22］。痰湿体质人群处于慢性低度炎症状态，表现为炎症细胞因子产生异常和炎症信号通路被激活［23］。痰湿证血脂水平和炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1的表達水平显著升高［24］，这表明痰湿与免疫紊乱有关，细胞因子网络紊乱是痰湿的物质基础。同时也有学者指出，痰湿证患者免疫细胞异常，其中T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD4/CD8比值均降低，CD8升高，提示痰湿证患者T细胞免疫功能降低［25］。AS患者血清中IL-17和IL-23水平较高，小关节中存在IL-17+细胞，发病多与IL-17和IL-23轴的紊乱以及调节CD4+或CD8+ T淋巴细胞活化和分化的基因异常有关，多数免疫细胞和细胞因子参与了AS的发病机制［26］。
高血脂为痰湿的病理物质，血浆脂质即为“微观之痰”，高血脂所化生的“痰”，必然引起血液黏稠度增高，血浆流动性下降，血管内皮细胞损伤，凝血功能亢进，这是由痰致瘀的重要病理基础。此外，血瘀证患者微循环障碍，血液流变学改变，血液淤滞，造成组织缺血缺氧，引起细胞脂膜代谢失衡，脂肪堆积。从微观层面论述了“痰、瘀”的病理变化，同时说明了瘀血加重痰湿的演变过程。研究表明，细胞色素P450 2C11、环氧化物水解酶1、补体因子B、激肽原1、纤维蛋白原γ、纤维蛋白原α和纤维蛋白原β可作为血瘀证的标志性蛋白［27］。炎性因子如C反应蛋白、IL-6、TNF-α、黏附分子均与血瘀证密切相关，炎症反应在血瘀证的发生、发展中扮演重要角色［28］。血瘀与炎症反应、血管内皮功能紊乱、微循环障碍、血液流变学改变及凝血功能等存在相关性。
2.1.2 AS“痰湿、血瘀”理论与现代生物学 湿邪致病主要病位在脾，脾失健运，机体会产生腹部胀满，大便次数增加，粪便稀溏等症状，肠道蠕动增加，刺激肠道微生物群中的双歧杆菌产生醋酸及乳酸，导致肠道菌群结构和功能紊乱，失调的肠道菌群也可能通过参与免疫反应，而致内湿发病，这是痰湿致病的相关病理因素［29］。在代谢组学研究方面，AS患者处于肠道微生态失调状态，相比炎症性肠病更为明显［30］。BERLINBERG等［31］依据色氨酸及其代谢物在免疫功能中的作用，发现吲哚-3-乙酸酯是肠道微生物组潜在影响AS发展的一种机制。ZHOU等［32］证明赖氨酸、脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸与临床指标（如BASDAI、ASDAS和BASFI）之间存在相关性；
且严重活动性患者血清中乙酸盐、乳酸和苯丙氨酸水平升高，甘油磷酸胆碱、谷氨酰胺、肌酸、甲硫氨酸和肌酸酐水平降低。YU等［33］采用液相色谱-串联质谱分析发现，参与抗原加工和呈递（HSP3AB90、HSP1AA90和HSPA1）、血小板活化（包括ITPR6、MYLK和STIM1）和白细胞跨内皮迁移（包括MYL10A、MYL12和ROCK9）的关键蛋白揭示了AS患者的免疫调节异常。这些蛋白质可用作AS诊断和治疗靶点的候选标志物。许多与血液相关的过程可能导致慢性炎症性疾病的血栓前倾向，这与白细胞相互作用和促炎细胞因子的形成密切相关，其中包括血小板含量增加、低水平血小板活化、血管内皮细胞激活和凝血活性增加［34］。
在中医证候研究方面，马琳［35］发现，寒湿痹阻型和瘀血痹阻型AS患者血清IL-23水平差异有统计学意义（P < 0.05）。赵铁等［36］发现，AS湿热证患者血清中溶血甘油磷脂酰胆碱、甘油磷脂酰胆碱、甘油磷脂酰乙醇胺、甘油三酯等诸多脂质组分显著降低，表明氧化应激及脂质代谢异常可能与AS湿热证的实质密切相关。王苗苗等［37］发现，AS寒湿痹阻证发病及病理变化与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1、弗林蛋白酶、血管内皮钙黏蛋白、激肽原1、血管紧张素原等蛋白相关。孙志岭等［38］研究发现，湿热痹阻证的病理过程可能与Fibulin-1、二肽基肽酶1、激肽原1、IL-17F突变型、甘露糖结合蛋白C等差异表达蛋白相关，湿热痹阻证总体表现倾向于炎症免疫的增强、细胞增殖以及补体活化通路的参与。目前对于AS患者痰湿证或血瘀证的客观化指标研究较多，但对于痰湿证或血瘀证体质的微观辨证及现代生物学研究偏少，今后还需要大量循证医学证据。
3 小结与展望
AS的病机多虚实夹杂，肾元亏虚为发病之本，痰湿、血瘀之实邪为主要的致病因素。肾虚、痰湿及血瘀导致AS发病是一个涉及干细胞生成、水液代谢、血脂代谢、炎症反应、免疫调节及血液流变学改变等多个病理变化的复杂过程，故适用于中医多靶点、多系统的整体研究。从当前的研究来看，组学技术结合中医证型的研究偏少且深度不够，难以与生物学中的靶点一一对应，尚不能揭示中医“证”的本质。但将现代生物学与中医病因病机相联系，有助于认识疾病发生、发展机制，从多个方面阐明中医病机的科学内涵，并从整体水平评估中医本质的客观化，为AS的临床防治提供新的思路。
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收稿日期：2023-11-12；
修回日期：2023-12-25