张新乐 张伟霞
摘 要 目的：
探讨血小板减少合并急性冠脉综合征患者抗血小板药物的应用。方法：
对 1例血小板减少症患者发生急性冠脉综合征的诊治过程分析讨论，查阅相关文献，总结此类病例抗血小板治疗情况。结果与结论：
合并血小板减少的患者发生急性冠脉综合征时进行抗血小板治疗安全性较好，在平衡出血和栓塞的风险以后，尽可能长期行抗血小板治疗。
关键词 急性冠脉综合征 血小板减少 抗血小板药物
中图分类号：R541.4；
R973.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2023）11-0071-04
引用本文 张新乐， 张伟霞. 1例血小板减少合并急性冠脉综合征患者抗血小板治疗的分析[J]. 上海医药， 2023， 44（11）：
71-74.
Analysis of antiplatelet therapy in a patient with thrombocytopenia and acute coronary syndrome
ZHANG Xinle1， ZHANG Weixia2
（1. Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China；
2. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China）
ABSTRACT Objective：
To discuss the application of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patient with thrombocytopenia. Methods：
The therapy for this patient was analyzed and discussed， and the antiplatelet therapy in such cases was summarized based on the related literatures. Results & Conclusion：
Antiplatelet therapy is safer in patients with acute coronary syndromes complicated with thrombocytopenia and should be carried out for as long as possible after balancing the risk of bleeding and embolism.
KEY WORDS acute coronary syndrome；
thrombocytopenia；
antiplatelet therapy
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）作为冠状动脉粥样硬化性心脏病一种危急表现类型，是全球致病及致死的主要元凶之一[1]。在疾病的发生发展过程中，血小板的聚集起着尤为关键的作用。因此，抗血小板是治疗的基石，ACS患者需要抗血小板治疗来预防血栓栓塞引发的缺血风险，然而，血小板减少症患者容易发生出血的风险。目前，对于ACS合并血小板减少患者抗栓方案还没有指导性的指南或者共识，更多的是经验性的个案报道。本文报道临床药师参与1例急性心肌梗死伴血小板减少患者的病例分析，以期为急性冠脉综合征伴血小板减少患者的抗栓治疗提供参考。
1 病例资料
患者，男，60岁，2022年1月10日劳累后出现心前区闷痛，伴左臂放射痛，持续约15 min，休息后缓解。患者每日活动后或情绪激动时均有胸痛，性质同前述。2月3日出现牙龈出血，至外院就诊，心电图提示急性心梗，化验示肌红蛋白248.24 pg/L，肌酸激酶同功酶（creatine kinase muscle B， CK-MB）7.17 ng/mL，心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）0.04 ng/mL，因血小板计数（blood platelet， PLT）28×109/L未行冠脉造影，予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、瑞舒伐他汀钙片、缬沙坦胶囊、琥珀酸美托洛尔缓释片及中成药治疗。患者每日仍有胸痛发作。2月10日患者至上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科就诊，予注射用甲泼尼龙40 mg，静脉滴注3 d，辅以护胃治疗。2月13日患者因胸痛至瑞金医院急诊就诊，查cTnI 2 645.9 pg/mL，PLT 76×109/L，心电图示Ⅲ、aVF Qr型，当晚9点患者再次出现双侧前胸部闷痛，伴背部放射痛，复查cTnI 6 015.3 pg/mL。进一步诊治拟“急性非ST段抬高型心肌梗死”于2022年2月14日收治入院。发现高血压、糖尿病史20余天。否认食物、药物及其他过敏史。
2 主要治疗经过
患者入院后查血常规示血小板计数 78×109/L，予阿司匹林肠溶片100 mg qd及硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd双联抗血小板，阿托伐他汀钙片20 mg qn调脂固斑，沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg bid改善重构，硝酸异山梨酯注射液20 mg扩冠，达格列净片10 mg qd降糖治疗。排除禁忌后于2022年2月15日局麻下行冠状动脉造影术（coronary angiography， CAG）+经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI），于心脏左回旋支（left circumfl ex branch， LCX）远段行药物球囊扩张，LCX-OM2植入支架1枚。2月21日再次行CAG+PCI术，于左前降支（left anterior descending， LAD）植入支架2枚，于D1行药物球囊扩张。术后改用替格瑞洛90 mg bid和阿司匹林肠溶片100 mg qd抗血小板。2月22日复查PLT 28×109/L，血液科会诊后，考虑免疫性血小板减少，予注射用甲泼尼龙40 mg静脉滴注联合静脉注射人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）治疗后，2月25日复查血小板163×109/L（圖1）。之后患者病情稳定，一般情况可，经上级医师同意后予以出院，门诊随访。
3 分析与讨论
3.1 血小板减少的原因
急性冠脉综合征合并血小板减少根据是否由抗栓药物引起一般分为两种情况[2]，一是急性冠脉综合征患者血小板计数基线值正常，经应用抗血小板药物、抗凝药物等抗栓治疗后引起的血小板减少，即获得性血小板减少，如肝素诱导性血小板减少症[3]、糖蛋白（glycoprotein， GP）Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂相关性血小板减少症[4]及氯吡格雷相关的血小板减少症[5]等；
二是急性冠脉综合征患者同时合并引起血小板减少的疾病或应用可能引起血小板减少的非抗栓药物，该类患者血小板计数基线值多数低于正常范围，即基线血小板减少[6]，主要包括免疫性血小板减少症（imumune thrombocytopenia， ITP）、先天性血小板疾病、风湿性/自身免疫性疾病、感染（包括细菌、寄生虫、人类免疫缺陷病毒和丙肝病毒）等。
追问病史，患者在2021年6月体检时发现心电图异常，当地医院予阿司匹林肠溶片、琥珀酸美托洛尔缓释片口服，患者自行停药。2022年2月8日患者至黑龙江省第三医院就诊，心电图示急性心梗，化验示肌红蛋白248.24 pg/L，CK-MB 7.17 ng/mL，cTnI 0.04 ng/mL，因血小板28×109/L未行冠脉造影，予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、瑞舒伐他汀钙片、缬沙坦胶囊、琥珀酸美托洛尔片及中成药治疗。由于患者此次入院前未口服药物，考虑患者血小板降低与药物相关性不大。2022年2月11日因牙龈易出血，皮肤偶有瘀点瘀斑至瑞金医院血液科就诊，血小板计数36×109/L，其他细胞系不受影响。予注射用甲泼尼龙40 mg静脉滴注3 d。2月13日患者因胸痛至瑞金医院急诊就诊，血小板上升至76×109/L。入院后外周血异常细胞形态、免疫、肿瘤、病毒、血小板自身抗体筛查后，不提示其他诊断，且抗GPⅡb抗体阳性（﹢），经激素治疗有效，提示ITP可能。
3.2 抗血小板药物的选择
患者入院24 h内，根据风险评分体系来评估病情的危险程度。全球急性冠状动脉事件注册（global registry of acute coronary events， GRACE）评分129分，属于高危患者，院内死亡风险>3%。CRUSADE出血评分28分，属于低危，出血风险5.5%。因此，该患者缺血风险高出血风险低，应权衡有效性、缺血和出血风险，既需要抑制血小板功能来降低PCI术后支架内栓塞风险，又需要相应控制出血风险[6]，个体化地选择抗血小板药物。抗血小板药物主要包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛、氯吡格雷等）、血小板膜GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班等）。
对于急性冠脉综合征合并血小板减少患者的抗血小板治疗推荐，各国指南及共识表述有差别（表1）[7-10]。有学者认为PLT大于50×109/L时可以抗凝、抗血小板治疗[11]。也有专家提出对于ITP患者PCI术后抗血小板是安全的，除非PLT小于20×109/L或发生出血事件时才需考虑停药[12]。对于重度血小板减少症患者，美国心血管血管造影和干预协会（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions， SCAI）专家共识声明（2016）建议当PLT在30×109～50×109/L范围内时可使用双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy， DAPT）；
对于PLT<30×109/L的患者，建议在血运重建和使用 DAPT之前进行多学科评估[13]。这些建议基于有限的证据，轻度和中度血小板减少症患者被视为血小板计数正常的患者。
这些患者的管理仍然模棱两可。一项单中心小样本的研究结果显示：对于血小板中度减少的患者，DAPT与单个抗血小板治疗相比，急性冠脉综合征患者再次发生心肌梗死的风险会降低，大出血事件发生率相当[14]。对于急性冠脉综合征合并血小板减少这一类人群的抗血小板治疗方案，目前缺乏循证医学证据，不过从指南及共识中，我们也得到了一些启示：①在P2Y12抑制剂的选择上，首选氯吡格雷，避免使用替格瑞洛。有研究结果表明，替格瑞洛在减少缺血事件的同时增加了出血风险[15]。②缩短双抗时长。2019年《中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识》推荐急性冠脉综合征PCI术合并中度血小板减少者，建议阿司匹林联合氯吡格雷联用1月，后改为氯吡格雷单药治疗。同年发布的STOP-DAPT2研究结果显示：与常规DAPT 12个月相比，PCI术后行DAPT 1个月后改为氯吡格雷单药其净获益增加[16]。③应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors， PPI）[9]，双联抗血小板药物显著增加消化道出血发生率，PPI能显著降低上消化道出血的发生率，临床应基于患者出血风险给予预防。由于氯吡格雷代谢为活性产物需要经过CYP450中的多种酶参与，因而可能会受到各种诱导剂或抑制剂的影响，而泮托拉唑钠和雷贝拉唑对CYP2C19影响较小，可以优先选择，不建议氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用。
该患者初始抗血小板方案是阿司匹林100 mg qd联合氯吡格雷75 mg qd，在第2次行PCI术时，当术前PLT低于手术下限时，应用激素或丙种球蛋白冲击治疗，直至可耐受手术的程度，术中患者血栓负荷重、慢血流，血栓风险较高，将氯吡格雷75 mg qd调整为替格瑞洛90 mg bid。尽管各指南对于ACS合并血小板减少患者均不建议使用替格瑞洛，但是随着国内外对替格瑞洛的研究不断深入发现，在临床实际工作中，替格瑞洛在急性冠脉综合征合并血小板减少患者中的应用占据着比较重要的地位，而且使用替格瑞洛双联抗血小板或单药治疗的患者还未发生明显的出血事件和心血管不良事件。通过随访验证替格瑞洛在此类ACS患者中应用的可行性。尽管血小板降到50×109/L以下，我们还是启用了DAPT，同时进行升血小板治疗，积极监测PLT，并密切觀察是否有出血倾向。术后3个月随访，患者没有明显黑便、血尿、黏膜出血等出血不良事件。
4 总结
本病例证明虽然该患者的血小板低，增加了出血风险，但仍有发生血栓栓塞事件的风险。急性冠脉综合征合并血小板减少的患者可安全进行PCI术，术后进行抗血小板治疗的出血风险评估时，除非PLT严重低下，比如低于30×109/L，否则不应将血小板减少作为主要考虑因素。在评估出血和栓塞的风险以后，可以采用更加激进的抗栓方案，尽可能长期行抗血小板治疗。
参考文献
[1] Virani SS， Alonso A， Benjamin EJ， et al. Heart disease and stroke statistics-2020 update：
a report from the American Heart Association[J]. Circulation， 2020， 141（9）：
e139-e596.
[2] 李星霞， 霍炎， 孙习鹏， 等. 冠心病合并血小板减少的分析与处理策略[J]. 药学实践杂志， 2020， 38（1）：
77-80.
[3] 高亚玥， 赵永强， 王书杰. 肝素诱导的血小板减少症发病率及其抗体阳性率调查[J]. 中华内科杂志， 2013， 52（9）：
734-736.
[4] Peters MN， Press CD， Moscona JC， et al. Acute profound thrombocytopenia secondary to local abciximab infusion[J]. Proc （Bayl Univ Med Cent）， 2012， 25（4）：
346-348.
[5] Azarm T， Sohrabi A， Mohajer H， et al. Thrombotic thrombocyt-openic purpura associated with clopidogrel：
a case report and re-view of the literature[J]. J Res Med Sci， 2011， 16（3）：
353-357.
[6] 刘明名， 梁岩. 血小板减少症在急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗围术期中的研究进展[J]. 中国循环杂志， 2017， 32（1）：
96-98.
[7] 中國医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组， 中华心血管病杂志编辑委员会. 急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议[J].中华心血管病杂志， 2018， 46（4）：
255-266.
[8] 中国医药教育协会急诊医学分会， 中华医学会急诊医学分会心脑血管学组， 急性血栓性疾病急诊专家共识组. 中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识[J].中国急救医学， 2019， 39（6）：
501-532.
[9] 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志， 2021， 49（5）：
432-454.
[10] McCarthy CP， Steg G， Bhatt DL. The management of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients with thrombocytopenia：
a clinical conundrum[J]. Eur Heart J， 2017， 38（47）：
3488-3492.
[11] Pishko AM， Misgav M， Cuker A， et al. Management of antithrombotic therapy in adults with immune thrombocytopenia （ITP）：
a survey of ITP specialists and general hematologist-oncologists[J]. J Thromb Thrombolysis， 2018， 46（1）：
24-30.
[12] Torbey E， Yacoub H， McCord D， et al. Two cases and review of the literature：
primary percutaneous angiography and antiplatelet management in patients with immune thrombocytopenic purpura[J]. ISRN Hematol， 2013， 2013：
174659.
[13] Iliescu C， Grines CL， Herrmann J， et al. SCAI expert consensus statement：
evaluation， management， and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory （endorsed by the Cardiological Society of India， and Sociedad Latino Americana de Cardiolog？a Intervencionista）[J]. Catheter Cardiovasc Interv， 2016， 87（5）：
895-899.
[14] 杨家明， 赵盼， 张金盈， 等. 不同抗血小板治疗方案对急性冠状动脉综合征合并基线血小板中度减少患者预后的影响[J]. 临床心血管病杂志， 2021， 37（1）：
21-27.
[15] Fan ZG， Zhang WL， Xu B， et al. Comparisons between ticagrelor and clopidogrel following percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome：
a comprehensive meta-analysis[J]. Drug Des Devel Ther， 2019， 13：
719-730.
[16] Watanabe H， Domei T， Morimoto T， et al. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients receiving PCI[J]. JAMA， 2019， 321（24）：
2414-2427.