胡佩瑞 张亚倩 阎妍 陈玺
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）是一类常见的慢性呼吸系统疾病［1］。OSAHS 具体病因尚未明确，但有学者认为与患者上气道结构、扩张肌张力的改变及呼吸中枢功能障碍有一定关联，同时肥胖、烟酒等也可成为OSAHS 发生的诱因［2-3］。OSAHS 的主要临床症状为睡眠时反复性呼吸暂停、打鼾、夜尿频繁等，该类患者在白天会出现嗜睡等症状，严重时可在睡眠期间发生猝死。据研究显示，OSAHS患者因机体反复性缺氧，可能导致神经系统损伤进而出现认知功能障碍［4-5］。胰岛素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor 1，IGF-1）是一类新型神经营养因子，对神经系统的正常运行有一定积极影响。缺氧诱导因子-1a（Hypoxia Inducible Factor 1a，HIF-1a）、肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）等因子也是近些年来临床关注的重点［6］。为进一步掌握OSAHS 发生发展的机制，本文将通过分析HIF-1a、IGF-1、HGF在OSAHS患者中的表达及其与认知功能的关系，探讨三指标的临床价值。
1.1 一般资料
选择2020 年4 月至2022 年7 月间郑州大学第一附属医院接诊的106 例OSAHS 患者作为OSAHS 组，另选103 名健康志愿者作为健康组。OSAHS 组男76 例（占71.70%），女30 例（占28.30%），年龄31～52 岁，平均年龄（41.58±3.77）岁；
体重指数：19～24 kg/m2，平均体重指数（22.73±1.50）kg/m2；
病程：3 个月～2 年，平均病程（1.07±0.42）年；
健康组男71 名（占68.93%），女32 名（占31.07%），年龄30～51 岁，平均年龄（41.03±3.46）岁；
体重指数：19～25 kg/m2，平均体重指数（22.39±1.51）kg/m2。两组资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），可比性高。本研究已通过院医学伦理委员会批准，受试者已签署知情同意书。
OSAHS 组纳入标准：①符合OSAHS 诊断指南相关诊断标准［7］；
②无痴呆家族史患者；
③非妊娠期女性；
④无精神类疾病患者；
排除标准：①既往有高血压、糖尿病史者；
②既往有长期吸烟史者；
③近1 周内有呼吸道感染者或服用镇静类药物者；
④长期酗酒或酒精依赖者。
1.2 方法
采用多导睡眠图检测仪［继圣（上海）医疗器械有限公司，国械注准20142210138］，连续7 h 监测所有研究对象夜间睡眠情况，详细记录受检者肌电图、血氧、体位等指标情况，并计算呼吸紊乱指数（Apnea Hypopnea Index，AHI），嘱受检者检测前2 h 禁烟、酒、咖啡等刺激性食物。收集受检者静脉血5 mL，经离心（3 200 r/min，离心半径12 cm，15 min）处理后放置冷冻柜冷藏30 min，并采用酶联免疫吸附试验检测血清中HIF-1a、IGF-1、HGF 水平，试剂盒均由维世尔生物科技有限公司提供，严格按照说明书进行检测。
1.3 观察指标
①对比OSAHS 组、健康组者HIF-1a、IGF-1、HGF 水平。②对比不同认知功能OSAHS 患者的HIF-1a、IGF-1、HGF 水平：采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［8］评估患者认知功能，其包含多个认知领域如记忆力、注意力、视空间能力、定向力等，总表30 分，在10 min 内完成检测，最终得分在26 分及以上则表示认知功能正常，并根据MoCA 评分将OSAHS 患者分成认知功能障碍组（MoCA＜26 分，n=34）、认知功能正常组（MoCA≥26 分，n=72）。③分析不同严重程度OSAHS 患者的HIF-1a、IGF-1、HGF 水平：对OSAHS 患者病情程度进行分组，分为轻度OSAHS 组（5＜AHI≤20，n=32）、中度OSAHS 组（20＜AHI≤40，n=46）、重度OSAHS 组（AHI＞40，n=28）［9］。④分析病情严重程度、认知功能障碍与HIF-1a、IGF-1、HGF 表达的相关性。
1.4 统计学方法
采用SPSS 27.0 统计学软件分析数据，计量资料采用（）的形式表示，组间比较采用t检验，多组间用F检验，进一步比较采用SKN-q检验；
采用Spearman 分析病情严重程度、认知功能障碍与HIF-1a、IGF-1、HGF 表达的相关性；
均以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2.1 两组HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较
OSAHS 组HIF-1a、HGF 水平高于健康组，IGF-1 水平低于健康组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较（）Table 1 Comparison of levels of HIF-1a，IGF-1，and HGF between the two groups（）
表1 两组HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较（）Table 1 Comparison of levels of HIF-1a，IGF-1，and HGF between the two groups（）
2.2 不同认知功能OSAHS 患者HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较
认知功能障碍组HIF-1a、HGF 水平高于认知功能正常组，IGF-1 水平低于认知功能正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 不同认知功能OSAHS 患者HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较（）Table 2 Comparison of HIF-1a，IGF-1，and HGF levels in OSAHS patients with different cognitive functions（）
表2 不同认知功能OSAHS 患者HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较（）Table 2 Comparison of HIF-1a，IGF-1，and HGF levels in OSAHS patients with different cognitive functions（）
2.3 不同严重程度OSAHS 患者HIF-1a、IGF-1、HGF 水平
不同严重程度OSAHS 患者的HIF-1a、HGF 水平呈现轻度＜中度＜重度，IGF-1 水平则呈现轻度＞中度＞重度，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 不同严重程度OSAHS 患者HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较（）Table 3 Comparison of levels of HIF-1a，IGF-1，and HGF in patients with OSAHS of different severity（）
表3 不同严重程度OSAHS 患者HIF-1a、IGF-1、HGF 水平比较（）Table 3 Comparison of levels of HIF-1a，IGF-1，and HGF in patients with OSAHS of different severity（）
注：与轻度OSAHS 组比较，aP＜0.05；
与中度OSAHS 组比较，bP＜0.05。
2.4 病情严重程度、认知功能障碍与HIF-1a、IGF-1、HGF 表达的相关性
经Spearman 分析可知HIF-1a、HGF 表达与病情严重程度、认知功能障碍呈正相关，IGF-1 表达与病情严重程度、认知功能障碍呈负相关性（P＜0.05）。见表4。
表4 病情严重程度、认知功能障碍与HIF-1a、IGF-1、HGF表达的相关性Table 4 Correlation between severity of illness，cognitive impairment and expression of HIF-1a，IGF-1 and HGF
据报道显示，目前我国成人OSAHS 的发病率达13%，且近年来呈现逐年上升趋势［10］。OSAHS患者易因间歇性低氧引发机体的氧化应激反应，造成多系统受累。随着OSAHS 发展可能出现心脑血管、内分泌、神经、呼吸等系统性并发疾病，同时病情严重程度、阻塞情况是OSAHS 治疗方案选择的参考性指标［11］。
OSAHS 患者的病情发展与多种生长因子、诱导因子的表达有一定关联［12］。HIF-1 是一类广泛存在于人体内的诱导因子，其合成蛋白在正常生理状态下极易被降解，当机体处于低氧状态时HIF-1则会稳定表达，而HIF-1a 是HIF-1 发挥生物活性的关键。HGF 是一类可溶性细胞因子，具有细胞再生能力，可促进多细胞增殖及迁移。IGF-1 的生物学作用较为广泛，对机体合成代谢有一定的促进作用，是机体重要的活性蛋白多肽物质［13］。本文对上述因子展开研究发现，OSAHS 组HIF-1a、HGF水平高于健康组，其IGF-1 水平低于健康组，与郭立新等［14］所得研究一致。分析发现：OSAHS患者因反复性低氧为HIF-1a 的表达提供了环境，同时机体损伤后会刺激间质细胞分泌HGF 致使HIF-1a、HGF 呈现高水平表达；
而OSAHS 患者的IGF-1 水平下降与慢波睡眠减少有关，该观点也曾在任茂等［15］研究中得到证实。进一步分析得出，认知功能障碍组HIF-1a、HGF 水平高于认知功能正常组，其IGF-1 水平低于认知功能正常组；
不同严重程度OSAHS 患者的HIF-1a、HGF 水平呈现轻度＜中度＜重度，IGF-1 水平则呈现轻度＞中度＞重度，与王义围等［16］的研究总结基本吻合。推测其原因为，当OSAHS 处于低氧状态时，因供氧不足导致神经细胞损伤，同时也会导致吲哚羟化酶活性丧失，致使HIF-1a 与抑制蛋白结合失败，使其转移至细胞核内发挥出转录激活的功能，调节机体细胞对低氧环境的的适应性，且随着机体功能的进一步损伤，HIF-1a 会随之升高；
但冯军军等［17］表示当机体长期处于低氧状态，转录激活功能升高会对HIF-1a 的表达产生负反馈，进而导致HIF-1a表达下降；
随着机体各系统的损伤，刺激间质细胞分泌HGF，HGF 通过调控转录促进肺部细胞的增殖及形态发生，参与神经细胞及肺功能的修复；
OSAHS 因特发性睡眠增多与睡眠段化刺激机体产生大量活性氧，诱导神经细胞的凋亡，从而导致认知功能障碍发生，在此过程中因神经细胞受损导致慢波睡眠期间细胞IGF-1 分泌减少，随着OSAHS 病情的发展，进一步削弱了IGF-1 对机体神经营养、保护的效果。此外，经Spearman 分析可知，HIF-1a、HGF 表达与病情严重程度、认知功能障碍呈正相关，IGF-1 表达与病情严重程度、认知功能障碍呈负相关性，与张强等［18］结果一致。间接说明HIF-1a、IGF-1、HGF 可作为评估OSAHS病情发展及认知损伤重要辅助指标，还可以为OSAHS 的治疗提供新的研究方向。
综上所述，OSAHS 患者HIF-1a、IGF-1、HGF 在水平表现异常，三指标水平与OSAHS 的病情发展及认知功能障碍有一定相关性，通过检测三者水平可评估OSAHS 患者病情，有较高的临床价值。
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