农宝兰 王颖颖 黄红叶 梁潇
545002 柳州,广西科技大学第一附属医院心血管内科
钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂已被证明可降低射血分数降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的心力衰竭恶化(通常导致住院)或心血管原因死亡的主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)复合结局[1]。既往研究也显示,SGLT2抑制剂降低了慢性心力衰竭患者发生心力衰竭恶化或心血管死亡的综合事件风险[2]。但是,国内目前还没有前瞻性研究分析评估SGLT2抑制剂对急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者预后的影响[3]。因此,本研究目的是前瞻性选取2021年1月至2022年6月在我院诊治的AHF患者,探讨恩格列净对其心力衰竭再入院、生活质量、心功能等的影响。
1.1 研究对象
前瞻性选取2021年1月至2022年6月于广西科技大学第一附属医院心内科诊治的AHF合并2型糖尿病患者253例为研究对象。纳入标准:(1)年龄>18岁,性别不限;(2)根据《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》确诊2型糖尿病[4];(3)符合《急性心力衰竭基层诊疗指南(2019年)》[5],确诊为AHF;(4)存在呼吸困难表现,有湿啰音或胸片提示肺淤血或颈静脉压升高等;(5)入院后给予静脉利尿剂治疗;(6)临床资料完整;(7)同意治疗和随访。排除标准:(1)合并1型糖尿病;(2)肺栓塞、脑血管事件或心肌梗死等原因导致的AHF;(3)入院前90 d内应用过SGLT2抑制剂;(4)严重肾功能不全,估算肾小球滤过率<20 ml·min-1·1.73 m-2;(5)不同意治疗和随访。
根据随机数字表进行分组,分为观察组(126例)和对照组(127例)。2组患者均给予常规的抗心力衰竭和降糖治疗,观察组还给予每日一次10 mg恩格列净,持续6个月。本研究符合赫尔辛基医学伦理要求,所有患者均知情同意,也通过了我院的伦理委员会的批准(2020010)。
1.2 方法
1.2.1 基线临床资料收集 通过应用统一的问卷,由我科经过专项培训的护士采集并录入基线临床资料。问卷内容包括一般资料(性别、年龄、身高、体重)、危险因素(吸烟、饮酒)和既往病史(高血压、糖尿病病程、高血脂、陈旧心肌梗死、心房颤动、外周动脉硬化、脑血管疾病),并监测记录血流动力学情况(收缩压、舒张压、平均动脉压、心率)。
1.2.2 实验室相关检查 入院当天或第二天清晨,取静脉血5 ml,离心后,应用贝克曼全自动生化仪,采用化学发光法检测血常规、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、血钾、谷丙转氨酶、谷草转氨酶;采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白等。
1.2.3 超声心动图检查 由具有10年以上心脏超声检查经验的同一个医师操作完成超声心动图检查。经胸心脏超声检查采用飞利浦EPIQ7C彩色超声诊断仪,探头选择S5-1;美国GE-VE9彩色多普勒超声诊断仪,探头选择S5。心脏超声的数据使用QLab 9.5软件进行分析。若患者为窦性心律,则观察连续3个心动周期;若患者为房颤,则观察连续5个心动周期。主要检测指标为左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)和E/A比值;
1.2.4 6 min步行试验(6-minute walk test,6MWT) 根据《老年患者6分钟步行试验临床应用中国专家共识》分别于出院时及治疗后6个月实施6MWT,记录步行距离。中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018版)推荐6MWT用于心力衰竭患者运动耐力评估及程度分级。
1.2.5 生活质量评估 采用堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评估生活质量[6]。KCCQ包括八个方面:躯体受限、自我评价、症状情况、社会功能、自我认识、临床情况、心理方面和总体情况。其中,临床情况得分包括躯体受限和症状情况,总体情况包括临床情况、社会功能和心理方面。计算各方面得分,得分越高,代表生活质量越高。
1.3 观察指标和随访
随访6个月,由我科的2名接受过培训的主治医师,通过门诊或电话进行随访。主要观察治疗后6个月内心力衰竭再入院率。此外,入院后24 h内及治疗6个月后心功能(LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平)和生活质量(KCCQ评分)、出院时及治疗6个月后6MWT。安全性指标是肾功能和血钾水平。
1.4 统计学方法
2.1 两组治疗前临床资料比较
如表1所示,共纳入253例患者,其中女性103例(40.7%),男性150例(59.3%)。两组患者治疗前临床资料的差异均无统计学意义(均为P>0.05)。
表1 两组治疗前临床资料比较
2.2 两组治疗6个月后心力衰竭再入院率比较
平均随访(6.2±2.5)个月,共有37例心力衰竭再入院,其中观察组和对照组分别有15例(11.9%)和22例(17.3%),观察组的心力衰竭再入院率显著低于对照组(log-rankχ2=2.678,P=0.014)。
2.3 两组患者治疗前后心功能和6MWT比较
如表2所示,与基线比较,两组患者治疗6个月后 LVEF和6MWT显著大于本组干预前(均为P<0.05),LVEDD、LVESD、NT-proBNP和E/A均显著小于本组干预前(均为P<0.05)。随访6个月后,观察组患者治疗后LVEF和6MWT距离显著大于对照组(均为P<0.05),LVESD、NT-proBNP均显著小于对照组(均为P<0.05)。此外,随访时,两组的肾功能和血钾水平差异无统计学意义(均为P>0.05)。
表2 两组治疗6个月后心功能比较
2.4 两组治疗前后KCCQ评分比较
如表3所示,与基线比较,两组患者治疗6个月后躯体受限、自我评价、症状情况、社会功能、自我认识、临床情况、心理方面和总体情况评分均高于本组治疗前期(均为P<0.05)。随访6个月后,两组患者治疗后躯体受限、自我评价、症状情况、社会功能、临床情况、心理方面和总体情况评分均高于对照组(均为P<0.05)。
表3 两组治疗后6个月KCCQ得分比较
2.5 心力衰竭再入院相关因素的Cox回归分析
如表4所示,多元Cox线性回归可见,年龄、糖尿病病程、陈旧心肌梗死、平均动脉压、肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP、E/A水平、KCCQ临床得分、KCCQ总体得分和6MWT都与心力衰竭再入院风险明显正相关(均为P<0.05),恩格列净与心力衰竭再入院风险呈负相关(P<0.05)。
表4 心力衰竭再入院相关因素分析
2.6 恩格列净与心力衰竭再入院风险相关性因素不同模型分析结果
未校正任何因素时(模型1),恩格列净可降低患者的心力衰竭再入院风险(HR=0.687,95%CI:0.523～0.903);在校正了年龄、糖尿病病程、陈旧心肌梗死、平均动脉压(模型2)或者年龄、糖尿病病程、陈旧心肌梗死、平均动脉压、肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP、E/A(模型3)或年龄、糖尿病病程、陈旧心肌梗死、平均动脉压、肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP、E/A、KCCQ临床方面得分、KCCQ总体得分和6MWT(模型4)后,恩格列净仍显著降低心力衰竭再入院风险(均为P<0.05)。
恩格列净对AHF合并2型糖尿病患者起到了保护作用。恩格列净可降低AHF患者的MACE发生风险。近期有研究纳入530例AHF住院患者,并随机分配至恩格列净组或安慰剂组,持续治疗90 d。结果发现,与安慰剂相比,接受恩格列净治疗的患者在所有时间点上都表现出更为显著的改善水肿,第15天、第30天和第90天体重减轻分别为-1.97 kg(95%CI:-2.86～-1.08 kg)、-1.74 kg(95%CI:-2.73～-0.74 kg)、-1.53 kg(95%CI:-2.75～-0.31 kg)[7]。回归分析结果提示,第15天体重减轻越大,则随访90 d的临床获益也就更大,MACE发生风险也越低(HR=1.75,95%CI:1.37～2.23)。因此,在AHF住院患者中使用恩格列净,不仅可早期、有效和持续地消除水肿,而且也可降低MACE发生风险[7]。此外,本研究纳入的多数AHF患者的病因是急性心肌梗死。对急性心肌梗死患者,近期一项研究纳入了476例患者,在介入治疗后72 h内随机分为恩格列净组或安慰剂组。结果发现,恩格列净治疗患者的NT-proBNP降低程度显著多于安慰剂组(MD=-15%,95%CI:-4.4%～-23.6%)。此外,与安慰剂组相比,恩格列净组的LVEF的增加程更显著(MD=1.5%,95%CI:0.2%～2.9%),平均E/E’降低6.8%(95%CI:1.3%～11.3%),左室收缩末期和舒张末期容积分别降低7.5 ml(95%CI:3.4～11.5 ml)和9.7 ml(95%CI:3.7～15.7 ml)。因此,对急性心肌梗死的患者,恩格列净不仅可显著降低NT-proBNP水平,而且明显改善超声心动图显示的心脏功能和结构[8]。同EMPULSE等既往研究类似[9-10],我们也发现,恩格列净可降低AHF患者的再入院风险。在校正了相关因素后,恩格列净治疗相关的临床获益仍存在。
恩格列净可通过多种机制改善AHF患者的预后,具体包括[11]:(1)利尿作用:通过抑制SGLT促进尿糖排泄,同时也促进尿液中钠的排泄;(2)降糖降压作用:通过抑制尿糖重吸收起到降糖作用,同时通过排钠使血浆容量减少及改善动脉僵硬度,一定程度起到降压作用;(3)促进酮体生成,改善能量代谢,使心肌收缩力和心率增加;(4)增加血红蛋白浓度,改善血氧量。
本研究有局限性。单中心研究,样本量较小。同时,我们没有分析AHF原因对预后的影响,虽然多数患者的病因是急性心肌梗死。此外,我们纳入的均为2型糖尿病患者,也没有分析恩格列净对非糖尿病患者中的影响,尽管DELIVER等既往研究已经证实了其在不同血糖状态患者中均具有有效的临床获益[12]。而且,没有动态多次监测心功能、KCCQ评分、6MWT和NT-proBNP等的变化情况[13],没有评估上述指标的动态变化可能对结局的影响。最后,随访时间也比较短,尽管既往多数慢性心力衰竭中恩格列净的长期心脏保护作用已经被证实[14-18]。因此,还需要更多高质量大规模研究证实恩格列净对AHF的临床获益。
总之,应用恩格列净治疗AHF可降低患者的心力衰竭再入院风险,改善心功能,增加6MWD,提高生活质量,但还需要更多研究证实。
利益冲突：无
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