李亚婷，杨晓璐，郜玉玲
（青岛市市立医院，山东 青岛 266011）
银屑病是一种常见的慢性炎症性复发性皮肤病，是在多基因遗传背景下由T 淋巴细胞介导的疾病，可发生于任何年龄，在儿童中也较为常见，儿童银屑病患病率约0.5%[1]，从1～18 岁，患病率呈近似线性增长[2]，对儿童的生活质量、自尊心及自我意识有不同程度影响[3]。有数据显示，约1/3～1/2 成年银屑病患者初次发病是在儿童时期[4]。以往儿童银屑病的传统治疗包括外用药、光疗，部分中重度患儿可采用甲氨蝶呤、环孢素、维甲酸类药物口服。近年来，随着生物制剂的大量问世，生物制剂已成为治疗银屑病的主要方法之一，在成人银屑病中取得了非常好的疗效，部分生物制剂也开始用于儿童。现将生物制剂在儿童银屑病中的应用综述如下。
依那西普是一种重组的人源化肿瘤坏死因子（TNF）受体IgG 融合蛋白，可与TNF-α 特异性结合，竞争性抑制细胞表面的受体与TNF-α 的结合，进而阻断炎性因子聚集。2009 年于欧洲获批用于≥6 岁的患儿，2016 年于美国及加拿大获批用于≥4岁患儿。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的依那西普的适应证主要包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、关节病型银屑病和斑块型银屑病。儿童的推荐剂量为每周0.8 mg/kg，每周最高不超过50 mg。
依那西普临床应用时间较长，国内外学者通过大样本、长时间的临床观察发现，其有效率高，不良反应发生率低。Duarte 等[5]应用依那西普治疗斑块型银屑病患儿，治疗12 周时患儿的皮损明显改善，效果明显优于安慰剂。发生率最高的不良反应为感染，且依那西普治疗的儿童感染的发生率较安慰剂稍高，但其他不良反应发生率与安慰剂基本相似，无严重不良反应。随访至264 周时，仍有36%的患儿病情稳定，未见明显的不良反应，也没有死亡或恶性肿瘤的发生。Paller 等[6]对211 例银屑病患者（4～17 岁）进行一项48 周的随机双盲试验，治疗12周时，依那西普治疗组和安慰剂组银屑病皮损面积和严重程度指数达到75（PASI 75）应答率分别为57%和11%，依那西普疗效明显优于安慰剂。研究中发现最常见的不良反应是上呼吸道感染（37.6%）、鼻咽炎（26.0%）和头痛（21.5%），无机会性感染或恶性肿瘤发生。Hawrot 等[7]报道9 例环孢素联合甲氨蝶呤（MTX）治疗失败的重症脓疱型银屑病患儿，在接受依那西普治疗后，其中7 例有持续的症状改善，3 例患儿的皮疹在3 个月内完全消退。
阿达木单抗是全人源抗TNF-α 单克隆抗体，通过与TNF-α 结合从而抑制其与受体的结合来发挥抗银屑病的作用。阿达木单抗于2015 年在欧洲获批用于4 岁以上的银屑病患儿，但在美国及加拿大仍未批准。我国于2020 年批准其用于4 岁以上的银屑病患儿，这是唯一在中国获批的可用于儿童的生物制剂。目前推荐在第0 和第1 周，0.8 mg/kg进行皮下注射，此后每隔1 周重复用药1 次，每次最大剂量为40 mg。
阿达木单抗在儿童中的应用报道较多，这为临床应用提供了大量数据支持。Papp 等[8]和Thaçi 等[9]将114 例4～17 岁慢性斑块型银屑病患者随机分为2 组，分别给予阿达木单抗0.8 mg/kg 和MTX 0.1～0.4 mg/kg，治疗16 周时，阿达木单抗治疗组PASI 75应答率为57.9%，PASI 100 应答率为18.4%，而MTX组分别为32.4%和2.7%，阿达木单抗疗效明显优于MTX。共观察52 周，未发现明显感染及肿瘤。Di Lernia 等[10]应用阿达木单抗治疗54 例4～17 岁严重斑块性银屑病患者，16 周时PASI 90 应答率达29.6%，PASI 75 应答率为55.5%，24 周时PASI 90和PASI 75 应答率分别为55.5%和74.0%，所有患者未出现严重感染。众所周知，甲银屑病及头皮银屑病对常规治疗是抵抗的，且易反复发作，Lanna 等[11]发现，阿达木单抗可明显改善甲、头皮、掌跖和生殖器部位的银屑病皮损。
Callen 等[12]报道1 例17 岁的关节病型银屑病患者，前期使用MTX、环孢素等治疗均失败，给予阿达木单抗治疗后，其关节症状和皮疹均明显改善，治疗5 个月时皮疹基本消退，关节无明显肿痛。Horneff 等[13]对577 例接受阿达木单抗治疗的儿童患者的回顾性分析发现，最常见的不良反应是上呼吸道感染（24.3%）、鼻咽炎（17.3%）和头痛（19.9%）。严重感染中肺炎最常见，发病率达0.6%，并未发现恶性肿瘤，无药物相关死亡病例。Burness 等[14]也证实阿达木单抗在儿童中的应用耐受性普遍良好，未发现明显不良反应。
乌司奴单抗是全人源白细胞介素-12（IL-12）/IL-23（p40）抑制剂，可以特异性结合IL-12 和IL-23 的共有亚基p40，阻断IL-12 及IL-23 的信号传导，从而抑制银屑病的发生。美国、加拿大及欧洲已批准将其用于治疗12 岁以上青少年银屑病。推荐第0 和第4 周，0.75 mg/kg（体质量≤60 kg）、45 mg（体质量60～100 kg）或90 mg（体质量＞100 kg）皮下注射，此后每12 周重复用药1 次。
Landells 等[15]将110 例12～17 岁慢性斑块型银屑病患者随机分为2 组，12 周时乌司奴单抗治疗组患者PASI 75 应答率达80.6%，而安慰剂组为10.8%。上呼吸道感染是最常见的不良反应（25%），8.3%的患者出现头痛，观察至60 周未见恶性肿瘤、机会性感染或过敏反应发生。Philipp 等[16]用乌司奴单抗治疗了44 例（4～12 岁）患者，12 周时PASI 75应答率为77.3%，PASI 90 应答率为63.6%，认为其疗效明显优于传统治疗。最常见的不良反应是鼻咽炎、咽炎和上呼吸道感染，无死亡、恶性肿瘤或重大心血管不良事件发生，未发现肺结核、机会性感染、过敏反应或血清病样反应。Pescitelli 等[17]用乌司奴单抗治疗22 例红皮病银屑病患者，其中5 例是9～15 岁的青少年，治疗4 周后PASI 50 应答率达50%以上，治疗16 周后PASI 75 应答率达66.7%，治疗28 周后PASI 90、PASI 75 和PASI 50 应答率分别为68.2%、86.3%和90.9%。在用药期间，所有患者均未出现严重的不良反应，无患者因感染等原因终止治疗，且青少年患者对药物的敏感度及耐受性方面，与成人差异无统计学意义。
司库奇尤单抗是全人源单克隆抗体，主要作用于IL-17A，高效靶向抑制IL-23/辅助性T 细胞17（Th17）通路，抑制银屑病皮疹增殖及病情发展。2020 年在欧洲批准用于≥6 岁的患儿。推荐治疗方案为0、1、2、3、4 周，75 mg（体质量＜25 kg）、150 mg（体质量25～50 kg）或300 mg（体质量≥50 kg）皮下注射，以后每4 周皮下注射1 次。
因其上市时间较短，目前应用经验以个案报道居多，尚无大样本临床疗效观察。Ho 等[18]报道1 例6 岁的脓疱型银屑病患儿，系统应用MTX、阿维A、环孢素、依那西普、阿达木单抗均未获得满意疗效，给予司库奇尤单抗治疗，1 周后皮疹消退超过50%，用药3 周后皮疹基本消退，但停药后4 个月皮疹出现反复，给予阿维A 20 mg/d 口服即可控制。Köstner等[19]报道1 例4 岁脓疱型银屑病患儿，系统给予皮质类固醇、MTX 和依那西普治疗，改善微弱，给予司库奇尤单抗75 mg/周，皮疹迅速好转，2 个月后随访，患儿皮疹未见复发。Wells 等[20]报道1 例8 岁的关节型银屑病患儿，口服MTX 无效，应用依那西普、阿达木单抗均可改善皮疹及关节症状，但指甲损害无改善，给予司库奇尤单抗治疗3 个月后，近端出现正常指甲。
依奇珠单抗是人鼠嵌合的IL-17 抑制剂，有2%～5%的鼠源性，可以选择性地与IL-17A 结合，从而阻断IL-17A 同源二聚体和异二聚体与IL-17 受体的结合，进而抑制下游的炎性反应，最终达到治疗银屑病的作用。美国和加拿大已批准将其用于治疗6 岁以上银屑病患儿。
Paller 等[21]在一项Ⅲ期临床研究中，将171例6～18 岁的中重度斑块型银屑病患者随机分为依奇珠单抗组（115）和安慰剂组（56），治疗4 周时，2 组PASI 75 应答率分别为89%和25%，依奇珠单抗疗效明显优于安慰剂。最常见的不良反应为感染，未见死亡报道。
以上是目前国内外可用于儿童银屑病的生物制剂，其中阿达木单抗已获批在中国使用，依那西普、乌司奴单抗虽未在中国获批，但在美国、加拿大及欧洲国家已得到较广泛应用。司库奇尤单抗、依奇珠单抗2020 年获批应用于儿童，所以目前临床应用证据较少，其临床应用的安全性及有效性，尚需进一步验证。感染是生物制剂应用中最常出现的不良反应，患儿在使用生物制剂前需完善血常规、肝肾功能、结核杆菌感染筛查及病毒血清学检测，并密切监测不良反应的发生。生物制剂的出现，为重型、难治型银屑病提供了新的思路，但医生们临床中如何选择适合患儿病情的生物制剂，尚需进一步研究。
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