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生物制剂在儿童银屑病中的应用进展

时间:2024-09-13 10:00:07 来源:网友投稿

李亚婷,杨晓璐,郜玉玲

(青岛市市立医院,山东 青岛 266011)

银屑病是一种常见的慢性炎症性复发性皮肤病,是在多基因遗传背景下由T 淋巴细胞介导的疾病,可发生于任何年龄,在儿童中也较为常见,儿童银屑病患病率约0.5%[1],从1~18 岁,患病率呈近似线性增长[2],对儿童的生活质量、自尊心及自我意识有不同程度影响[3]。有数据显示,约1/3~1/2 成年银屑病患者初次发病是在儿童时期[4]。以往儿童银屑病的传统治疗包括外用药、光疗,部分中重度患儿可采用甲氨蝶呤、环孢素、维甲酸类药物口服。近年来,随着生物制剂的大量问世,生物制剂已成为治疗银屑病的主要方法之一,在成人银屑病中取得了非常好的疗效,部分生物制剂也开始用于儿童。现将生物制剂在儿童银屑病中的应用综述如下。

依那西普是一种重组的人源化肿瘤坏死因子(TNF)受体IgG 融合蛋白,可与TNF-α 特异性结合,竞争性抑制细胞表面的受体与TNF-α 的结合,进而阻断炎性因子聚集。2009 年于欧洲获批用于≥6 岁的患儿,2016 年于美国及加拿大获批用于≥4岁患儿。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的依那西普的适应证主要包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、关节病型银屑病和斑块型银屑病。儿童的推荐剂量为每周0.8 mg/kg,每周最高不超过50 mg。

依那西普临床应用时间较长,国内外学者通过大样本、长时间的临床观察发现,其有效率高,不良反应发生率低。Duarte 等[5]应用依那西普治疗斑块型银屑病患儿,治疗12 周时患儿的皮损明显改善,效果明显优于安慰剂。发生率最高的不良反应为感染,且依那西普治疗的儿童感染的发生率较安慰剂稍高,但其他不良反应发生率与安慰剂基本相似,无严重不良反应。随访至264 周时,仍有36%的患儿病情稳定,未见明显的不良反应,也没有死亡或恶性肿瘤的发生。Paller 等[6]对211 例银屑病患者(4~17 岁)进行一项48 周的随机双盲试验,治疗12周时,依那西普治疗组和安慰剂组银屑病皮损面积和严重程度指数达到75(PASI 75)应答率分别为57%和11%,依那西普疗效明显优于安慰剂。研究中发现最常见的不良反应是上呼吸道感染(37.6%)、鼻咽炎(26.0%)和头痛(21.5%),无机会性感染或恶性肿瘤发生。Hawrot 等[7]报道9 例环孢素联合甲氨蝶呤(MTX)治疗失败的重症脓疱型银屑病患儿,在接受依那西普治疗后,其中7 例有持续的症状改善,3 例患儿的皮疹在3 个月内完全消退。

阿达木单抗是全人源抗TNF-α 单克隆抗体,通过与TNF-α 结合从而抑制其与受体的结合来发挥抗银屑病的作用。阿达木单抗于2015 年在欧洲获批用于4 岁以上的银屑病患儿,但在美国及加拿大仍未批准。我国于2020 年批准其用于4 岁以上的银屑病患儿,这是唯一在中国获批的可用于儿童的生物制剂。目前推荐在第0 和第1 周,0.8 mg/kg进行皮下注射,此后每隔1 周重复用药1 次,每次最大剂量为40 mg。

阿达木单抗在儿童中的应用报道较多,这为临床应用提供了大量数据支持。Papp 等[8]和Thaçi 等[9]将114 例4~17 岁慢性斑块型银屑病患者随机分为2 组,分别给予阿达木单抗0.8 mg/kg 和MTX 0.1~0.4 mg/kg,治疗16 周时,阿达木单抗治疗组PASI 75应答率为57.9%,PASI 100 应答率为18.4%,而MTX组分别为32.4%和2.7%,阿达木单抗疗效明显优于MTX。共观察52 周,未发现明显感染及肿瘤。Di Lernia 等[10]应用阿达木单抗治疗54 例4~17 岁严重斑块性银屑病患者,16 周时PASI 90 应答率达29.6%,PASI 75 应答率为55.5%,24 周时PASI 90和PASI 75 应答率分别为55.5%和74.0%,所有患者未出现严重感染。众所周知,甲银屑病及头皮银屑病对常规治疗是抵抗的,且易反复发作,Lanna 等[11]发现,阿达木单抗可明显改善甲、头皮、掌跖和生殖器部位的银屑病皮损。

Callen 等[12]报道1 例17 岁的关节病型银屑病患者,前期使用MTX、环孢素等治疗均失败,给予阿达木单抗治疗后,其关节症状和皮疹均明显改善,治疗5 个月时皮疹基本消退,关节无明显肿痛。Horneff 等[13]对577 例接受阿达木单抗治疗的儿童患者的回顾性分析发现,最常见的不良反应是上呼吸道感染(24.3%)、鼻咽炎(17.3%)和头痛(19.9%)。严重感染中肺炎最常见,发病率达0.6%,并未发现恶性肿瘤,无药物相关死亡病例。Burness 等[14]也证实阿达木单抗在儿童中的应用耐受性普遍良好,未发现明显不良反应。

乌司奴单抗是全人源白细胞介素-12(IL-12)/IL-23(p40)抑制剂,可以特异性结合IL-12 和IL-23 的共有亚基p40,阻断IL-12 及IL-23 的信号传导,从而抑制银屑病的发生。美国、加拿大及欧洲已批准将其用于治疗12 岁以上青少年银屑病。推荐第0 和第4 周,0.75 mg/kg(体质量≤60 kg)、45 mg(体质量60~100 kg)或90 mg(体质量>100 kg)皮下注射,此后每12 周重复用药1 次。

Landells 等[15]将110 例12~17 岁慢性斑块型银屑病患者随机分为2 组,12 周时乌司奴单抗治疗组患者PASI 75 应答率达80.6%,而安慰剂组为10.8%。上呼吸道感染是最常见的不良反应(25%),8.3%的患者出现头痛,观察至60 周未见恶性肿瘤、机会性感染或过敏反应发生。Philipp 等[16]用乌司奴单抗治疗了44 例(4~12 岁)患者,12 周时PASI 75应答率为77.3%,PASI 90 应答率为63.6%,认为其疗效明显优于传统治疗。最常见的不良反应是鼻咽炎、咽炎和上呼吸道感染,无死亡、恶性肿瘤或重大心血管不良事件发生,未发现肺结核、机会性感染、过敏反应或血清病样反应。Pescitelli 等[17]用乌司奴单抗治疗22 例红皮病银屑病患者,其中5 例是9~15 岁的青少年,治疗4 周后PASI 50 应答率达50%以上,治疗16 周后PASI 75 应答率达66.7%,治疗28 周后PASI 90、PASI 75 和PASI 50 应答率分别为68.2%、86.3%和90.9%。在用药期间,所有患者均未出现严重的不良反应,无患者因感染等原因终止治疗,且青少年患者对药物的敏感度及耐受性方面,与成人差异无统计学意义。

司库奇尤单抗是全人源单克隆抗体,主要作用于IL-17A,高效靶向抑制IL-23/辅助性T 细胞17(Th17)通路,抑制银屑病皮疹增殖及病情发展。2020 年在欧洲批准用于≥6 岁的患儿。推荐治疗方案为0、1、2、3、4 周,75 mg(体质量<25 kg)、150 mg(体质量25~50 kg)或300 mg(体质量≥50 kg)皮下注射,以后每4 周皮下注射1 次。

因其上市时间较短,目前应用经验以个案报道居多,尚无大样本临床疗效观察。Ho 等[18]报道1 例6 岁的脓疱型银屑病患儿,系统应用MTX、阿维A、环孢素、依那西普、阿达木单抗均未获得满意疗效,给予司库奇尤单抗治疗,1 周后皮疹消退超过50%,用药3 周后皮疹基本消退,但停药后4 个月皮疹出现反复,给予阿维A 20 mg/d 口服即可控制。Köstner等[19]报道1 例4 岁脓疱型银屑病患儿,系统给予皮质类固醇、MTX 和依那西普治疗,改善微弱,给予司库奇尤单抗75 mg/周,皮疹迅速好转,2 个月后随访,患儿皮疹未见复发。Wells 等[20]报道1 例8 岁的关节型银屑病患儿,口服MTX 无效,应用依那西普、阿达木单抗均可改善皮疹及关节症状,但指甲损害无改善,给予司库奇尤单抗治疗3 个月后,近端出现正常指甲。

依奇珠单抗是人鼠嵌合的IL-17 抑制剂,有2%~5%的鼠源性,可以选择性地与IL-17A 结合,从而阻断IL-17A 同源二聚体和异二聚体与IL-17 受体的结合,进而抑制下游的炎性反应,最终达到治疗银屑病的作用。美国和加拿大已批准将其用于治疗6 岁以上银屑病患儿。

Paller 等[21]在一项Ⅲ期临床研究中,将171例6~18 岁的中重度斑块型银屑病患者随机分为依奇珠单抗组(115)和安慰剂组(56),治疗4 周时,2 组PASI 75 应答率分别为89%和25%,依奇珠单抗疗效明显优于安慰剂。最常见的不良反应为感染,未见死亡报道。

以上是目前国内外可用于儿童银屑病的生物制剂,其中阿达木单抗已获批在中国使用,依那西普、乌司奴单抗虽未在中国获批,但在美国、加拿大及欧洲国家已得到较广泛应用。司库奇尤单抗、依奇珠单抗2020 年获批应用于儿童,所以目前临床应用证据较少,其临床应用的安全性及有效性,尚需进一步验证。感染是生物制剂应用中最常出现的不良反应,患儿在使用生物制剂前需完善血常规、肝肾功能、结核杆菌感染筛查及病毒血清学检测,并密切监测不良反应的发生。生物制剂的出现,为重型、难治型银屑病提供了新的思路,但医生们临床中如何选择适合患儿病情的生物制剂,尚需进一步研究。

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