桂秀娟，赵健丽，丁林潇潇，柴洁，姚和瑞，汪颖
（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心，广州 510220）
人表皮生长因子受体2阳性（human epidermal growth factor receptor 2 positive，HER2+）乳腺癌占所有乳腺癌的15%～20%，其恶性程度高，易发生侵袭转移，预后较差［1］。HER2+乳腺癌中50%患者为激素受体阳性（hormone receptor positive，HR+），即双阳性或三阳性乳腺癌［2］。目前，美国临床肿瘤学会临床实践指南［3］对HR+/HER2+转移乳腺癌优先推荐抗HER2靶向联合化疗。尽管抗HER2靶向药物使患者的预后得到改善，但大部分患者仍会发生耐药而导致疾病进展［4］。
伊尼妥单抗（赛普汀）是我国自主研发的抗HER2人源化单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗相同的HER2抗原结合亲和力和更强的依赖于抗体细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。我院1例晚期HR+/HER2+乳腺癌患者采用伊尼妥单抗联合吡咯替尼、长春瑞滨治疗后达到临床完全缓解（complete response，CR），治疗效果显著，现报道如下：
患者，女，55岁，2019年12月4日因“右乳腺癌术后4年余，胸闷伴气促1周”于我院乳腺肿瘤中心住院治疗。查体结果：ECOG评分2分；
右乳缺如，右侧胸壁可见长约13 cm手术切口，愈合可；
左乳未触及肿物，双侧腋窝、锁骨上下未触及肿大淋巴结。右下肺叩诊呈浊音，右下肺未闻及明显呼吸音，左肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。既往有高血压病史10余年，否认肿瘤家族史。
2015年11月10日因“乳腺癌”在外院行右乳腺癌改良根治术+右侧腋窝淋巴结清扫术。术后病理结果显示右乳浸润性导管癌Ⅱ级，肿物最大径2.0 cm，右侧腋窝淋巴结转移（3/10）。免疫组化结果显示，ER（+）、PR（+）、HER2（3+）、ki67（30%）。术后给予TCbH方案（脂质体紫杉醇175 mg/m2；
卡铂AUC=6；
曲妥珠单抗首次8 mg/kg，后续6 mg/kg）化疗，共6个疗程。后序贯曲妥珠单抗辅助治疗满1年（末次使用时间2016年12月），并行右胸壁+右锁骨区辅助放疗（50 Gy/25 F）及来曲唑辅助内分泌治疗（2016年5月至2019年12月）。
我院检查结果显示，胸部X线显示右侧胸腔积液、积气，右肺压缩30%（图1A）。白蛋白28 g/L；
CA153 253.8 U/mL，CA125 49.7 U/mL。右侧胸腔闭式引流、补充白蛋白后气促症状好转。12月6日复查结果显示，右侧肺、胸膜多发结节，考虑转移，右侧胸腔少量积液（图1B）。骨扫描及头MR检查未见异常。
图1 胸部X片及胸腹部CT影像结果
建议患者行胸膜结节穿刺活检，患者拒绝。综合外院右侧乳腺癌手术标本病理结果［右侧乳腺浸润性导管癌，Ⅱ级，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯；
右侧腋窝淋巴结见癌转移（3/10）］及免疫组化结果［ER约30%（+）、PR约10%（+）、P53（-）、CerbB2（3+）、Ki-67约20%（+）、E-cadherin膜（+）］，患者诊断为右侧乳腺癌术后多发肺、胸膜转移，Ⅳ期，HR+/HER2+型。患者无病生存期（disease-free survival，DFS）为4年。遵循中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［5］推荐制定出一线治疗方案——TXH方案（多西他赛+卡培他滨+曲妥珠单抗，多西他赛75 mg/m2；
希罗达1 000 mg/m2，2次/d，第1天至第14天；
曲妥珠单抗首次8 mg/kg，然后6 mg/kg）。治疗3个疗程后，肺、胸膜转移病灶明显减少、缩小（图2A、2B），疗效评估为部分缓解（partial response，PR）；
6个疗程后持续PR（图2C）。然后继续卡培他滨联合曲妥珠单抗维持治疗至2020年12月，期间评估仍为PR。
图2 患者治疗期间疗效评估影像结果
由于患者使用卡培他滨期间反复出现Ⅲ级手足综合征，不能耐受其不良反应，并拒绝继续静脉用药，故2020年12月20日开始给予吡咯替尼（400 mg口服，1次/d）联合氟维司群（500 mg 肌注）方案维持治疗。2021年4月再次出现胸闷、气促来我院就诊。胸部CT结果显示右侧胸腔大量积液（图3A）。CA153 238.3 U/mL，CA125 129.3 U/mL。2021年4月30日右侧胸腔穿刺置管引流并胸水脱落细胞学检查，涂片及切片见少量腺癌细胞（量少未能进行免疫组化）。2021年5月6复查CT显示右侧肺、胸膜新发转移瘤（图3B）。疗效评估结果显示，一线无进展生存期（progression-free survival，PFS）为16个月。患者病灶主要在肺及胸膜，ECOG评分1分，吡咯替尼联合氟维司群维持4个月后出现进展。制定的二线治疗方案为伊尼妥单抗+吡咯替尼+长春瑞滨。
图3 患者胸部CT检查结果
患者于2021年5月7日开始伊尼妥单抗（首次8 mg/kg，后续6 mg/kg）+吡咯替尼（400 mg，1次/d）+长春瑞滨（25 mg/m2，第1天和第8天）方案治疗。3个疗程后复查显示肺、胸膜转移灶明显减少、缩小，肿瘤指标显著下降，疗效评估为PR。6个疗程后评估肺、胸膜转移病灶未见显示，肿瘤指标达正常，疗效评估为CR。考虑患者用药便捷性，第9个疗程开始调整长春瑞滨使用方法（25 mg/m2，静脉给药，第1天；
80 mg/m2，口服，第8天）。然后定期复查，疗效评估为持续CR，患者上述方案已治疗18个疗程，PFS达14个月，并且还在持续获益中，见图4、表1。不良反应主要为Ⅰ度骨髓抑制及2级腹泻，安全性及耐受性较好。
表1 患者治疗期间肿瘤指标比较
图4 患者治疗期间疗效评估CT影像结果
2020年全球癌症统计［6］显示乳腺癌新发病例高达230万例，位居全球首位。HR+/HER2+乳腺癌约占所有转移性乳腺癌的10%［7］。因同时受到HER2和雌激素两条信号传导通路的激活，且两条通路存在交互作用，可能使肿瘤更易耐药与进展［8-9］。这类患者一般建议优先考虑抗HER2靶向联合化疗，若不适合化疗则考虑联合内分泌治疗［3］。
曲妥珠单抗是首个获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的抗HER2靶向药物，2015年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》对于临床分期为Ⅱ期、ⅢA（仅T3、N1、M0）期、希望降期保乳的HER2+早期乳腺癌患者推荐曲妥珠单抗联合化疗的方案进行新辅助治疗。由于本例患者无保乳意愿并拒绝新辅助治疗，故2015年11月行手术治疗，术后采用标准的TCbH方案（曲妥珠单抗治疗满1年）辅助治疗。患者于术后4年出现复发转移，属于曲妥珠单抗敏感人群。SWAIN等［10］研究结果显示曲妥珠联合帕妥珠双靶方案的总生存期（overall survival，OS）达57.1个月，较曲妥珠单靶方案提高了16.3个月（HR=0.69），因此，目前对于曲妥珠单抗敏感人群，曲帕双靶联合紫杉类方案是晚期HER2+乳腺癌的一线首选方案。
由于帕妥珠单抗药物不可及及价格昂贵，2019年CSCO指南［5］对抗HER2一线治疗的一级推荐为TXH方案。因此本研究患者一线采用了TXH方案，且疗效达到PR。6个疗程继续XH方案（卡培他滨+曲妥珠单抗）维持治疗半年，由于卡培他滨反复引起Ⅲ级手足综合征，患者耐受性不佳，且患者拒绝静脉用药。欧洲晚期乳腺癌国际共识指南［11］指出，HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗有效后可考虑靶向联合内分泌治疗方案维持。吡咯替尼是我国研发的一类靶向作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和HER2的不可逆双重受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。XU等［12］研究显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨也可显著延长PFS（12.5个月vs 6.8个月）。根据吡咯替尼优越的疗效及良好的安全性，2020年CSCO指南［13］推荐其用于晚期HER2+患者的二线治疗。既往TOLANEY 等［14］研究证实阿贝西利+氟维司群+曲妥珠单抗与化疗+曲妥珠单抗相比，可以显著延长HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的PFS（8.3个月vs 5.7个月，HR=0.673）。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了monarcHER研究的最终总生存结果，OS约延长1年（31.1个月vs 20.7个月，HR=0.71），安全性良好［15］，这提示内分泌联合抗HER2靶向治疗模式在HR+/HER2+晚期乳腺癌中具有重要作用。既往有研究［16］显示内分泌治疗与TKI靶向治疗存在协同作用，2020年阿贝西利药物还未在我国上市，因此为患者选择了氟维司群联合吡咯替尼的“免化疗”维持治疗方案，提高了患者的耐受性和依从性。
CORTÉS等［17］发起的DESTINY-Breast 03研究是全球首个比较德喜曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）与恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性的随机对照Ⅲ期临床试验。结果显示，T-DXd显著提高了患者的PFS（25.1个月vs 7.2个月，HR=0.27）；
OS数据尚未完整，但1年的生存率显示出T-DXd有延长OS的明显趋势（94.1% vs 85.9%，HR=0.55），且不良反应安全可控。基于该研究结果，2022年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［18］推荐T-DXd作为HER2+晚期乳腺癌二线治疗标准方案。伊尼妥单抗是我国自主研发的创新抗HER2单抗，与曲妥珠单抗有相同的2个Fab段，Fc段重链恒定区第359位、361位氨基酸优化修饰。有研究［19］表明，伊尼妥单抗与曲妥珠单抗具有同样抗HER2效果，同时具有更好的ADCC效应。ADCC效应是通过抗体Fab段识别并结合肿瘤细胞抗原表位，抗体Fc段与NK细胞的Fcγ受体结合、从而激活介导NK细胞杀伤肿瘤细胞的一种免疫杀伤机制。RUGO等［20］研究显示，Margetuximab与含曲妥珠单抗的治疗相比，可降低24%疾病进展风险。该单抗同样是对Fc段进行了改构，具有了更强的ADCC效应并在一定程度上转化为患者的生存获益。边莉等［21］发起的HOPES 研究显示，伊尼妥单抗联合化疗一线治疗HER2+复发转移性乳腺癌疗效和安全性数据与曲妥珠单抗联合化疗的历史研究数据相当。2022年HOPES 研究［22］晚期一线亚组分析结果显示，术后复发转移一线患者接受伊尼妥单抗联合化疗与化疗比较，中位PFS显著延长（11.1个月vs 3.3个月），疾病控制率（disease control rate，DCR）为93.8%，比对照组提高了34.4%。既往研究［23］显示TKI靶向药物可以显著提高单抗的ADCC效应。CURIGLIANO等［24］研究也证实图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨方案与曲妥珠单抗联合卡培他滨方案相比可延长患者的PFS及OS，说明了小分子TKI联合大分子单抗治疗模式的优效性。本例患者在接受吡咯替尼联合氟维司群维持治疗4个月后出现进展，考虑其对吡咯替尼耐药，但图卡替尼药物不可及；
因此尝试伊尼妥单抗+吡咯替尼+长春瑞滨二线方案，患者疗效达到CR，PFS达14个月，且安全性可控，生活质量得到保障。更强ADCC效应的伊尼妥单抗联合吡咯替尼分别结合肿瘤细胞内外双靶点来抑制HER2通路，起到协同增效作用，为吡咯替尼耐药患者开拓了新的诊疗思路。
目前，临床上对于HR+/HER2+复发转移性乳腺癌的一线治疗首选化疗联合抗HER2靶向治疗，化疗有效后可采用内分泌联合抗HER2靶向治疗进行维持，但对后线治疗尚无标准的治疗方案。临床上强调个体化治疗，即包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗等方案的组合序贯给药。“ADCC优化伊尼妥单抗+吡咯替尼+化疗”的治疗模式可望成为HR+/HER2+乳腺癌二线治疗的方案，其疗效可期。随着更多更强的抗HER2药物（伊尼妥单抗、吡咯替尼、T-Dxd等）及内分泌靶向药物（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等）的出现，重新对药物进行排列组合以达到疗效与安全性最大化显得极为重要。最终哪种方案才是HR+/HER2+乳腺癌的最优方案，需要更多的临床研究进一步论证。
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