岑明珠 张宇煊 郑朝军 欧建存 丘婷 林树茂 张辉华
摘要：鸡肠道微生物群是一个庞大又复杂的生态系统，其内的基因可能比宿主自身多100倍，鸡肠道微生物在机体内参与营养物质的吸收与消化，维持肠道内稳态有利于机体健康生长，同时也是维持机体内环境稳态的先天性防御屏障。由此可见，鸡肠道微生物的聚集可对其机体各系统产生深远的影响，尤其是肠道免疫系统，即天然免疫（innate immunity）和适应性免疫（adaptive immunity）。鸡肉是人类高效生产蛋白质的主要提供者之一，因此鸡肠道健康问题的解决迫在眉睫。另外，当前抗生素在国内外全面禁用，因此深入了解肠道微生物对家禽免疫的影响十分重要。本文主要阐述了肠道微生物对鸡免疫功能的影响，包括肠道微生物的建立、影响鸡肠道微生物的因素、肠道微生物群的环境因素以及家禽的免疫系统等，并进一步从肠道微生物对各种免疫细胞的调节作用和代谢产物（短链脂肪酸、胆汁酸及色氨酸）等肠道微生物代谢物对机体免疫细胞的调控作用及作用机制等方面阐述肠道微生物对鸡免疫功能的影响。旨在为未来研究疾病易感性、疫苗应答、家禽健康和生产力等方面提供参考。
关键词：鸡；
肠道微生物；
肠道免疫系统；
免疫细胞；
代谢产物
中图分类号：S831.5文献标志码：A文章编号：1002-1302（2023）11-0010-10
肠道是机体与外界环境接触最密切的组织，其不仅仅是消化器官，还是体内最大的免疫器官。肠道中存在着一个由庞大而复杂的微生物群组成的微生态系统，研究表明这一微生态系统中每一种微生物都有2 000个基因，组成了200万个基因，这比鸡的估计基因数量（大约17 000个）多100倍［1］。研究表明，与哺乳动物相比，鸡肠道较短，食物在其中的保留时间不超过3.5 h，因此鸡肠道微生物群的微生物多样性与其他动物相比较低［2］。Wei等通过对鸡肠道微生物进行宏基因组数据分析共发现900个种水平的分類操作单元（OTUs），13个门和117个属，其中：门类以厚壁菌门（70%）、拟杆菌门（123%）和变形菌门（9.3%）为主，占总微生物90%以上，主要是厌氧菌；
而属类以梭状芽孢杆菌属、反胃球菌属、乳杆菌属和拟杆菌属为主［3］。
肠道微生物受到日龄、日粮和饲养环境等的影响，并与宿主形成共生关系。近年来，随着高通量测序技术等研究手段的不断发展进步，肠道微生物对宿主免疫的调控研究取得了很大突破［2］。在养殖中，保持鸡的肠道菌群正常是提高效益的前提和保障。当前由于饲用抗生素的禁止使用，导致我国家禽生产中家禽肠道健康问题突出，肠道健康受到家禽生产人员的极大关注。本文将重点对肠道微生物在家禽免疫调控方面的影响进行综述。
1影响鸡肠道微生物的因素
1.1日龄
在胚胎时期，鸡肠道内几乎不含微生物，出雏1 h 后，粪链球菌和大肠杆菌在雏鸡盲肠定殖并在 3 d 内逐渐充满整个肠道［4］。雏鸡采食4 h后，乳杆菌开始在嗉囊和盲肠定殖并在24 h内遍布十二指肠、回肠和盲肠。出雏3 d后，链球菌、乳杆菌、大肠杆菌和肠球菌等遍布整个肠道，肠道微生物群体初步涌现。2周内，雏鸡开始建立稳定的微生物区系，其中粪链球菌和大肠杆菌为主要的微生物，之后随着日龄增长，乳杆菌逐渐成为优势菌。盲肠微生物发育滞后于小肠，需5～7周才建立稳定的微生物区系，主要为粪链球菌、梭菌属、肠杆菌等［4］。随着鸡肠道的成熟，肠道微生物从单一结构逐渐形成一个复杂的体系，对鸡的生长性能和免疫等都起到非常重要的作用。
研究表明，微生物可通过母鸡输卵管或蛋壳的孔从环境中获得［5］。孵化后，肠道微生物的丰度和多样性在后续的生长过程中增加，并在头几周增加最多［6］。而微生物群组成的个体差异随着鸡龄的增加反而减少［7］。研究发现，1 d的雏鸡就已经在肠道中定殖（入住）了微生物群落［8］。Oakley等以肉鸡盲肠为例，发现在肉鸡雏鸡孵化后7 d，微生物群以3个属（黄杆菌属、假毛癣菌和毛螺菌属序列型）为主，占所有序列的50%以上。孵化后21 d，粪杆菌属占优势，并一直保持到孵化后42 d，此时玫瑰杆菌变得更加突出，并重新出现毛螺菌属序列类型［9］。在蛋鸡中，Kers等也进行了相关阐述，即在第0天蛋鸡体内的变形菌数量最多，而从第7天开始，厚壁菌门在蛋鸡中也成为最丰富的门［7］。Ballou等则通过研究发现，第0天蛋鸡蛋白杆菌的相对丰度在85%以上，而在肉鸡中该门仅占约30%和5%［8］。
1.2品种
宿主的遗传背景被认为是可能影响肠道菌群组成的一个因素［10］。肉鸡和蛋鸡之间存在着相当大的生理差异。蛋鸡和肉鸡肠道组织在绒毛高度、绒毛宽度和隐窝深度方面的形态差异影响肠道吸收面积，并与肉仔鸡较高的体质量有关。此外，Simon等研究表明，肉鸡回肠中免疫球蛋白A（slgA）、免疫球蛋白M（slgM）和免疫球蛋白Y（slgY）的表达高于蛋鸡［11］。肉鸡和蛋鸡在肠道生理和免疫系统发育方面的这些差异可能会影响微生物群组成。Han等研究发现，不同品种鸡的局部免疫发展和共生菌定殖模式存在差异，这些差异明显改变了接种弯曲杆菌的结果［10］。同样地，火鸡和家鸡在品种上存在较大差异，在其进化过程中，可能会导致肠道微生物菌落结构与组成发生变化。研究表明梭菌属、瘤胃球菌属、乳杆菌属和多形拟杆菌属４个属共同存在于火鸡和家鸡中，但丰度却存在较大的差异，差异分析发现菌落相似性仅为16%。
除了不同鸡品种之间的差异，同一种鸡品种之间也存在差异。以肉鸡为例，Kim等研究发现，20 d Cobb肉鸡回肠内容物中存在Ross肉鸡回肠中没有的类杆菌，而Ross肉鸡回肠内容物中却发现了Cobb肉鸡回肠不存在的放线菌［12］。Nakphaichit等研究发现，21、25 d的Ross肉鸡存在放线杆菌但缺乏类杆菌［13］。相反地，Mohd Shaufi等研究发现，23 d 的Cobb肉鸡没有放线杆菌但存在类杆菌［14］。除此外，在某些肉鸡品种中，低饲料转化率（FCR）品系和高FCR品系之间也有区别。研究表明，与FCR高的肉鸡品系相比，FCR低的肉鸡品系显示出较高的乳杆菌数量［15］。
1.3性别
在家禽中，性别差异表现在不同的生产系统中，因为蛋鸡群主要由母鸡组成，而在肉鸡群中，雄性和雌性通常一起饲养。肉鸡雄性通常比肉鸡雌性具有更高的生长速率和更低的FCR。雄性和雌性肉鸡之间的细菌群落差异也受到非生长相关因素的影响，因为在第21天之前未观察到生长率的差异，但在第3天时肠道微生物群组成的差异就已经显示出来。Lumpkins等利用变性梯度凝胶电泳（DGGE）技术对肉鸡的肠道微生物群落进行研究，发现其在雄性和雌性中的相似性不超过30%［16］。另外，Torok等利用定量PCR对22、42 d雄性肉鸡和雌性肉鸡盲肠中的微生物进行比较，结果表明，盲肠中的唾液乳杆菌、卷曲乳酸杆菌和大肠杆菌的丰度存在差异［17］。Zhao等在56 d，体质量相差10倍的鸡双向选择家系中选择60羽，对其肠道微生物进行高通量测序，检测到190个微生物菌种，其中68个菌种受不同家系和性别影响有明显差异［18］。
1.4肠段
Xiao等通过16S rRNA扩增子测序研究鸡不同肠段部位微生物的组成情况，发现不同肠段微生物的组成也有所差异［19］。鸡的肠道消化道可分为几段，每一段都有各自的特点，肠道内的微生物群落数目庞大且相对稳定，同时菌群的多样性保证了肠道生物区系平衡［20］。禽胃内因有胃酸使微生物的数量较少，十二指肠肠段较短，微生物菌群很少出现在十二指肠内，食糜很快进入盲肠。而空肠、回肠微生物数量较多，主要菌群为乳杆菌、双歧杆菌和拟杆菌，其次是消化球菌和弯曲杆菌。盲肠是一端封闭的结构，其中的微生物数量含量最多，对内容物储存时间也更长。这些肠段在所含的气体、pH值、日粮和水分含量上存在差异。不同的肠段为不同的微生物定殖提供了不同的选择。
Broom等分析盲肠序列时发现，其中的主要门类是厚壁菌门（78%）、拟杆菌门（11%）和变形菌门［21-22］。在厚壁菌门中发现了31个属，其中只有瘤胃球菌属、梭状芽孢杆菌属和真细菌属占序列总数的5%以上，而拟杆菌门的主要代表是拟杆菌（40%）［3］。在变形菌门中，主要属为脱硫菌、大肠杆菌、志贺氏菌和奈瑟菌［3］。盲肠中以厚壁菌门和拟杆菌门为主，表明微生物群在利用尿酸循环氮、生产必需氨基酸和消化非淀粉多糖中有着重要作用，刺激断链脂肪酸（SCFA）产生［6］。鸡肠段不同位置之间的微生物差异可能是因为不同肠段在分化中功能的差异，也有可能是宿主在选择先天性或适应性免疫应答介导后的结果。
1.5母源抗体
微生物群的组成也可能受到通过卵黄提供的母源抗体的影响。Hamal等都对此进行了研究，并发现直到孵化后2周，母源抗体都可以对雏鸡提供保護，防止某些病原体的定殖，影响小鸡的肠道微生物群［23］。
2影响鸡肠道微生物群的环境因素
2.1饲粮组成
饲养动物生命的维持、繁殖以及活动均需要各种营养，其营养除了种类不同以外，还因成长、产蛋等不同的生理状况而有所差异，温度、湿度等环境条件以及疾病等的外界环境也会对饲养动物的营养需求有所影响［24］。饲料中的主要营养成分包括蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素以及矿物质五大类，根据其作用可归纳为3类：（1）供给动物热能，如脂肪、碳水化合物、蛋白质；
（2）构成动物体成分，如蛋白质、矿物质；
（3）调节动物生理机能，如矿物质和维生素。不同的日粮（包括日粮添加剂）对肠道微生物群也有不同影响。由于抗生素抗药性及对人体的影响，非抗生素化学添加剂逐渐被重视起来。据研究发现，有机砷类不但能刺激动物生长，而且有较广的抗菌作用，同时对肠道寄生虫、血原虫也有一定的抑制作用。饲料中添加益生菌和消化酶等消化促进剂能在机体内具有更强的消化作用。益生菌能在肠内产生大量乳酸或抗菌性物质，既可抑制有害菌，帮助肝脏解毒，又可以防止有害菌损耗肠内的维生素B1［25］；
消化酶添加剂可补充家禽内源性消化酶不足，消除饲料中的抗营养因子，降低肠道内容物的黏稠度，促进消化。Fonseca等研究发现，日粮中添加益生菌对生产性能有影响，鸡肠道内容物的pH值在1、7、18日龄有所降低，同时也会增加回肠绒毛的高度，从而显著降低致病菌的定殖［26］。胥彩玉等研究发现，日粮中添加丁酸梭菌能显著降低肉仔鸡盲肠中大肠杆菌、沙门氏菌、产气荚膜梭菌的数量，同时显著增加乳杆菌和双歧杆菌数量［27］。
日粮的摄取时间对肠道微生物也有影响，孵化后首次摄入日粮后，可以观察到鸡肠道中的微生物数量大幅增加。另外，在雏鸡中延迟获得日粮会影响肠道表面积的发育，进而可能影响肠道微生物的组成［28］。而停止喂食也与微生物群组成的变化有关。Johnson等提出了“细菌生物钟”的概念，即由于动物宿主的进食行为，许多细菌在1 d中经历了物质环境的变化［29］。Zarrinpar等在一项小鼠研究中发现，喂养或禁食节律引起的肠道微生物群周期性变化增加了肠道微生物群的个体内变异［30］。
2.2饲养环境
鸡饲养舍的温湿度、通风和光照等外在的因素变化，也深刻地影响着鸡肠道微生物群的发展。在对人类的研究中发现，生活在一起的个体的肠道微生物群比一群随机个体变化小［31］。在动物研究中，共同生活效应（也称为笼状效应）尤在老鼠等嗜粪性动物中常见，这其中也包括了鸡。Hofshagen等研究表明，来自同一个试验单位的鸡之间产气荚膜梭菌数量的差异较小［32］。Ludvigsen等则研究发现，不同的试验单元可能会对肉鸡中的非优势微生物群产生不同的影响［33］，而且肉鸡群的密度也会影响肠道细菌群落。
除此之外，Bjerrum等在对有机农场和传统农场饲养的肉鸡肠道微生物比较中发现，有机农场肉鸡回肠和盲肠样本中含有更多的产气荚膜梭菌。他们还发现有机农场肉鸡回肠内容物中肠杆菌科细菌的数量较低，乳酸杆菌数量较高［34］。Xu等则对自由放养和笼子饲养的大沽鸡进行研究，结果表明，笼子饲养的大沽鸡中的厚壁菌门和类杆菌属比率较低，自由放养的大沽鸡中的盲肠微生物群在氨基酸和聚糖代谢途径中具有更高的功能丰富度［35］。另外，雏鸡是否与母鸡接触饲养也在一定程度上影响着早期肠道微生物的发展。研究表明，与成年母鸡保持接触的7日龄雏鸡会迅速发展出与母鸡相似的盲肠微生物群，而没有接触成年鸡的雏鸡并不会表现出这样的情况。饲养环境的卫生水平同样影响着鸡肠道微生物。隔离器拥有着比传统饲养环境更高的卫生水平，Forder等对在这2种饲养环境中的肉鸡进行比较发现，在隔离器中的肉鸡的肠道形态发生改变，绒毛更短，隐窝更浅，酸性黏蛋白的产生减少，这可能导致不同的微生物群组成［36］。除此之外，也有研究描述了热应激也会导致鸡肠道微生物组成的变化，这些改变可能进一步导致对大肠杆菌的易感性和沙门氏菌的肠道定殖增加［37］。
2.3垫料
在家禽养殖中，由于鸡在窝中啄食和觅食，垫料是一个重要的环境因素。鸡和垫料之间的微生物群是交换的，根据垫料类型、垫料质量和垫料管理，鸡的微生物组成各不相同，垫料类型也会影响肠道微生物群的组成。Torok等研究表明，在28 d用软木锯末和碎稻草饲养的肉鸡盲肠微生物群落存在显著差异［17］。
同一个鸡舍中垫料质量也有所不同，且进一步影响到肠道微生物的组成。饮水下方的垫草含水量较高，Oakley等研究发现，湿垫料比干垫草具有更大的微生物群多样性，肠道微生物群可能会有影响［38］。垫料在鸡整个生长周期中常被重复利用。Wang等研究垫料再利用对垫料和鸡肠道菌群的影响时发现，重复利用组的鸡回肠黏膜和盲肠内容物的微生物群受到垫料和家禽日龄的双重影响［39］。而Cressman等在7 d新鲜的垫料饲养的肉鸡中发现，回肠微生物群以乳杆菌属为主，而在重复使用的垫料饲养的肉鸡中，一组未分类的梭状芽孢杆菌是回肠微生物群中的主要细菌［40］，同时，他们还通过研究表明重复利用条件不稳定的垫料或者在垫料管理方案不善的情况下，会导致微生物的密度和多样性增加（主要是细菌），这是因为垫料湿度、氨浓度和pH值增加了。
3微生物与肠道免疫系统的关系
鸡与哺乳动物的肠道类似，免疫系统也相对复杂，分为天然免疫（innate immunity）和适应性免疫（adaptive immunity），二者既有联系又有区别。天然免疫是机体对所有病原微生物都有一定程度的抵抗力，是机体第一道防御屏障。适应性免疫是针对特定抗原，是机体防御的重要途径。肠道免疫系统由肠黏液层、上皮内淋巴细胞（intra-epithelial lymphocytes，IEC）、共生微生物及免疫细胞共同组成。其中，肠黏液层作为第一道防线，能为细菌的定殖提供良好的环境，同时能阻止病原微生物进入肠上皮细胞层［41］。肠黏液层由杯状细胞通过膜结合或分泌产生的黏蛋白（mucins，MUC）分子、潘氏细胞（paneth）、肠细胞表达的抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）以及来自固有层浆细胞分泌的免疫球蛋白A（slgA）等构成。黏液层的主要组成成分是MUC，根据其成分和在肠道中位置的不同，分为分泌型黏蛋白和细胞表面黏蛋白。分泌型黏蛋白主要包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC19这6种。其中，MUC2是最主要的黏蛋白，可以通过与肠道有害病原体发生特异性结合，阻碍致病菌在IEC的黏附和定殖［42］。AMPs被认为对细菌、病毒、真菌和原生动物都具有广谱（抗菌）活性，包括防御素、S100蛋白、RNase A超家族、再生胰岛衍生Ⅲ（RegⅢ）γ型凝集素和肽聚糖识别蛋白。Robinson等研究发现，鸡的基因组中并不编码α-防御素，编码14个β-防御素、4个抗菌肽和S100蛋白［43］。免疫球蛋白A（slgA）是黏膜反应中的主要效应分子，可以与病原微生物、毒素和抗原物质结合，阻止病原菌的入侵和抗原物质的渗透，从而维持共生微生物和肠道稳态［44］。而在这些分泌物下是一层小肠细胞，由杯状细胞、潘氏细胞、肠细胞和少量内分泌细胞组成。这些细胞通过紧密连接结构（TJ）连接在一起。紧密连接是由多种蛋白复合形成的动态、多功能聚集体，主要蛋白有claudin蛋白、occludin蛋白、连接黏附分子和闭合带等［45］。小肠细胞表达模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）同源配体的识别激活细胞通路，导致各种细胞因子和趋化因子的产生，并向潜在的腸道相关淋巴组织（GALT）中的免疫细胞（包括适应性细胞）发出信号［46］。GALT位于IEC下，含有各种免疫细胞，包括固有［如树突状细胞（DCs）等］和适应性（如T细胞和B细胞）免疫细胞。这些免疫细胞和非免疫细胞之间有大量的相互作用，帮助提供肠道保护、耐受和稳态。据研究表明先天免疫和适应性免疫是肠道共生微生物的启动和调节因子［47］。
3.1先天免疫
先天免疫又称非特异性免疫，是动物生下来就具有并通过遗传而获得的免疫功能。吞噬是最原始的单细胞生物摄食和防御的方式，随着生物的进化，机体细胞也出现了分工，机体出现巨噬细胞和中性粒细胞。巨噬细胞由骨髓中的干细胞衍生而来，主要吞噬、捕捉、消化入侵的微生物和异物颗粒；
中性粒细胞存在血循环的小吞噬细胞，有强大的杀菌、溶菌功能。当机体遭遇致病因子时，机体自身的先天免疫系统启动并作出第一反应，产生各种细胞因子和趋化因子［如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、IL-23、干扰素（IFN）s、肿瘤坏死因子（TNF）α、CXCLi2、CCLi2等］并激活适应性细胞，快速消除或遏制微生物的入侵。如果再次发生感染，则作出基于记忆的反应［21］。先天免疫系统的启动主要依赖于模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）［48］。PRR有几个功能不同的类型，其中Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）和NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）是最具特征的。哺乳动物Toll受体家族至少由13个高保守的胚系编码组成，可分别组合和识别不同的病原微生物，以启动机体的免疫系统。家禽的Toll样受体和脊椎动物的相似。大多数TLRs识别细胞外PAMP，能特异性识别病原分子，在其微生物配体激活后，启动炎症和抗菌反应，通过诱导巨噬细胞产生抗菌蛋白和多肽，最终清除致病因子。在鸡中鉴定出11种不同的TLRs。Keestra等研究发现，与哺乳动物相比，鸡包含2个TLR2亚型（chTLR2t1和chTLR2t2），2个TLR1、TLR6、TLR10同源基因，以及1个单一的chTLR3、chTLR4、chTLR5和chTLR7［49］。其中，chTLR16在chTLR1、chTLR6、chTLR10同源基因中具有哺乳动物TLR1和TLR6在单一受体中的配体特异性，也被称为chTLR1t1或chTLR1样蛋白A （chTLR1LA）。chTLR1t2或chTLR1样蛋白B（chTLR1LB）的N端LRR区域比chTLR16短，是chTLR16的一种截断形式。此外，鸡缺乏哺乳动物TLR9的同源基因，却特有chTLR15和chTLR21。而chTLR8被逆转录病毒样插入元件的插入破坏［49］（表1）。
所有chTLRs（chTLR3除外）的信號转导是通过关键衔接蛋白（如MyD88和TRIF）激活转录因子（如NF-κB、AP1、CREB、 IRF3和IRF7）完成的，并产生Ⅰ型IFNs等。其中chTLR2与chTLR1LA或chTLR1LB复合会对二酰化脂肽或三酰化脂肽产生反应，chTLR4可以识别细菌脂多糖（LPS），chTLR5能识别细菌鞭毛蛋白。研究还发现，chTLR3、chTLR 7和chTLR 21是位于细胞内的TLR受体，其中chTLR3对dsRNA 产生响应，chTLR7的配体是ssRNA，chTLR21是CpG DNA的受体。chTLR15则被真菌和一些细菌蛋白酶裂解并激活［49］。
NLRs主要识别细胞内PAMP，参与大型蛋白复合体的组装，又称炎症体。炎症体又参与了对病原体（如ASP）的先天免疫反应［50］。NLRs是一个由约20个细胞内蛋白组成的大家族，具有共同的蛋白结构域，但功能各异。所有的 NLRs都包含一个核苷酸结合的寡聚结构域（NOD），NOD1和NOD2亚家族的蛋白质都参与了细菌肽聚糖的检测，对肽聚糖的感知可触发促炎细胞因子和趋化因子的产生，并将中性粒细胞召集到感染部。NOD2对潘氏细胞（存在于小肠中）产生抗菌肽也至关重要。迄今为止，至少有22种NLR在人类中被确认，但在鸡的基因组上仅发现3种NLR（NOD1、NLRP3、NLRC5）［51］。
3.2适应性免疫
适应性免疫的启动依赖抗原提呈细胞［主要是树突状细胞（dendritic cells，DC）］对初始（nave）T细胞的活化。T细胞是机体监测腔内环境信号和防御外界微生物入侵的主力军，分为CD+4和CD+8两大类亚群，介导免疫应答。T细胞中有30%～35%是CD+8T细胞，通过TCR特异性识别APC细胞膜上的MHC Ⅰ蛋白和抗原肽复合物（pathogenderived peptides-major histocompatibility complx class Ⅰ，pMHC Ⅰ），形成以TCR-pMHC Ⅰ复合物为中心、周围分布其他共刺激受体的免疫突触，促进CD+8T细胞活化。研究表明肠道菌群可促进CD+8T细胞向CD+4T细胞分化［52］。CD+4T细胞在体内活化后先分化成Th0细胞，随后在不同因子刺激作用下继续分化为Th1、Th2、Th9、Th17、Th22和Treg细胞等亚群，保持动态平衡并相互联系，发挥不同的免疫调节作用［53］。Huang等研究发现，IL-12和IFN-γ可驱动Th1细胞的极化和相关细胞因子（IFN-γ、IL-12 和IL-18）的产生，而IL-4能促进Th2细胞及其细胞因子（IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和 IL-13）反应［54］。Kuwabara等研究表明，转化生长因子（TGF）β是Th17和Treg分化的必要因子，对某些细胞外病原体（包括大多数真菌）和免疫应答调节具有重要作用［55］。Th17细胞主要产生IL-17和IL-22，Treg细胞主要产生TGFβ和IL-10。此外，Th9分化依赖于IL-4和TGF-β并表达转录因子PU.1；
IL-6和TNF-α促进Th22分化，能分泌 IL-22、IL-13、TNF-α以及皮肤归巢受体CCR10［56］。
B细胞可被表面抗体受体特异性抗原识别和表达CD4+的T细胞驱动的细胞因子刺激激活，其激活后分化为浆细胞（或记忆细胞）以及产生和分泌抗体。此外，分布于小肠的派伊尔结（Peyers patches，PP）是产生IgA的B细胞成熟的位置，同时有助于产生B细胞和浆细胞。研究发现，PP中活化的B细胞可持续产生肠内T细胞依赖性和T细胞非依赖性的产IgA浆细胞［57］。与此同时，PRR在T细胞和B细胞分化和活化中也具有重要作用。Wattrang研究表明，鸡的B细胞表达多种TLR，包括TLR 21，并已证明其配体CpG寡脱氧核苷酸可引起B细胞增殖［58］。另外，St Paul等也发现T细胞可以表达各种TLR，并进一步影响IFN-γ和IL-17的表达［59］。
因此，先天免疫能通过识别保守的微生物模式（或宿主细胞损伤的指标）提供即时保护，并通过记忆形成较慢但更具体的适应性反应。
4微生物对肠道免疫系统的影响
4.1微生物对免疫的直接调节
无菌动物（GF）与常规动物的比较为研究肠道微生物对免疫系统的影响提供了基本模型。大量研究表明，免疫系统的正常发育和成熟需要微生物的存在。
肠道是一个相对开放的系统，肠道上皮为宿主内环境和肠道菌群提供了一层生理屏障。作为肠道上皮一个高度调节的入口，TJ可以通过来自肠道内腔、固有层及上皮细胞的信号（如微生物组分和细胞因子等）来控制其开关。各种因素引起的肠道微生物紊乱会引起紧密蛋白表达的变化，肠道通透性增加，导致被限制进入体内的大分子如抗原等出现在内环境中。IEC参与了一系列免疫调节过程。研究表明，在GF小鼠体内，抗菌因子表达降低，IEC的增殖速率减慢［60］。这表明肠道微生物对IEC免疫调节功能的决定可以通过抗菌因子的表达。另外，IEC能够产生AMPs，具有分解细菌细胞壁或细胞内膜中重要化学结构的酶活性。目前，研究最多的是RegⅢγ，其分泌依赖于MyD88介导的信号通路，并受到肠道菌群的严格调控，对革兰氏阳性菌有直接抑菌作用［61］。RegⅢγ在肠道微生物与IEC的分离中起着重要作用，从而维系自身免疫稳态。在高度卫生的饲养环境（即无菌）中饲养的鸡在孵化期和第7天时十二指肠和盲肠内AMPs的表达降低。这结果表明肠道微生物能促进肠道抗菌成分的表达，进而有利于肠道防御系统的建立。孵化时在鸡肠道内就已经发现巨噬细胞的存在且功能完全，能产生炎症细胞因子和趋化因子等以清除病原体。Schokker等对定殖于1日龄鸡的微生物用抗生素进行处理，结果发现在第5天参与免疫过程的空肠基因表达显著降低，第14天空肠组织中的巨噬细胞样细胞数量减少［62］。因此，虽然在孵化时肠道免疫系统的发育良好，但早期定殖的微生物可以在几天或几周后影响免疫功能。王涛等则研究发现，GF猪肠道内的巨噬细胞数目减少，而GF小鼠体内的巨噬细胞数目虽然没有减少，但腹膜内巨噬细胞的功能减弱［63］。
IEC和肠道免疫系统相接触，在小肠和大肠固有层及PP排列成线。肠道微生物可以诱导PP中B细胞生发中心的短暂扩张，促进B细胞的发育，进而促进IgA的产生。与常规鸡从孵化后1周就开始增加IgA浓度不同，GF鸡的肠道中直到4周龄都未检测到IgA，且其固有层和盲肠扁桃体的B细胞缺失生发中心。而在GF小鼠体内被证明，PP的数目和细胞性都显著降低，因而IgA的浓度也降低［61］。这些结果均表明肠道微生物是IgA产生的主要推动力。
T细胞在孵化前后以波的形式从胸腺迁移。研究发现，在GF鸡中CD4+T细胞和CD8+T细胞在4周内都不存在于肠道组织中。CD4+T细胞占T细胞的大部分，是适应性免疫系统中的关键部分。肠道微生物对肠道内和肠道外的CD4+T细胞的发育发挥着重要作用。肠道微生物的缺失会导致Th1和Th17细胞减少，产生的IL-17、IL-22、IFN-g以及IL-10等细胞因子也相应减少，而Treg细胞的数量不变。当GF小鼠肠道内定殖微生物后，Th1和Th17及 Treg细胞的数量均会增加，细胞因子的产生也会恢复正常，这表明肠道微生物会促进功能T细胞的生成。肠道微生物群的构成有助于促进不同的T细胞亚群，从而实现体内免疫平衡。在小鼠中，分支丝状菌 （segmented filamentous bacteria，SFB）是肠道中Th17细胞的有效启动子，促使Th17产生IL-17、IL-22等细胞因子，从而使得IEC产生的AMPs增多［64］；
而菌群中引入梭菌属Ⅳ簇和 Ⅺ Va 簇能提高体内TGF-β1的水平而促进体内Th17细胞的生成，并进一步表达Foxp3转录因子，发挥Tregs样诱导作用；
另外脆弱类杆菌（Bacteroides fragilis）通过其多聚糖A分子（polysaccharide A，PSA）不仅可以促进Th1细胞的发育，还可以通过TLR2调控CD4+T细胞向Foxp3+Treg转化，并产生IL-10来防御炎症损伤［65］。由此可见，不同的肠道微生物构成会使宿主在面对同样挑战时做出不同的免疫响应。此外，不同种类的肠道微生物作为Th17和Treg细胞的强效诱导剂，可以调节肠道IgA的产生。研究发现，Treg细胞转移到T细胞缺陷小鼠中促进了肠道T细胞的分化，提供TGF-β促进肠道IgA的分泌［66］。
树突状细胞（dendritic cell，DC）作为先天免疫和适应性免疫的桥梁，也是肠道微生物与宿主免疫系统间的信使。肠道微生物产生的ATP可以刺激表达CD70和CX3CR1的DC发育，进而诱导Th17细胞分化。而携带微生物抗原的DC还可以迁移到PP或肠道淋巴滤泡，驱动Treg细胞和Th17细胞的分化，进而导致产生IgA的浆细胞分化和IgA分泌［67］。此外，研究表明PRR可以感知微生物信号来诱导DC和巨噬细胞产生细胞因子（如IL-23和IL-1β），进而导致T细胞產生IL-17和IL-22等［68］。
4.2微生物对免疫的间接调节
微生物除了直接调节外，肠道菌群的代谢产物对宿主的免疫系统也会有影响。免疫系统可通过PRR感知肠道微生物产生的代谢产物，从而使宿主能够监测肠道微环境和微生物活动，进一步影响宿主的免疫反应［69］。
4.2.1短链脂肪酸短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）是肠道微生物发酵膳食纤维或复合碳水化合物的最终产物，包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。其中，醋酸盐和丙酸盐由拟杆菌代谢产生，丁酸盐则由厚壁菌代谢产生。除了作为能量合成的底物，SCFA在宿主免疫应答方面的调控功能也十分重要。目前，认为丁酸盐是调控宿主免疫应答的重要调控因子。丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）的抑制剂，通过增强Nos2、IL-6以及IL-12等基因启动子区域的乙酰化程度和降低这些基因的mRNA转录水平，能有效调节肠道巨噬细胞的免疫效应，并通过诱导CD4+和CD25+对T细胞产生调节作用增强机体免疫［70］。另外，丁酸盐能抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表达，诱导黏蛋白的合成，从而改变肠道黏膜层的组成，抑制IL-12和TNF-α的释放，发挥抗炎作用。
肠道微生物产生的SCFAs可以结合和激活G蛋白偶联受体41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）和G蛋白偶联受体43（G protein-coupled receptor 43，GPR43），进一步激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）、蛋白激酶C和转录因子（如 ATF-2）等的信号通路，不仅能引起中性粒细胞的定向迁移，抑制炎性反应，还可以调节趋化因子的生成、释放及细胞黏附分子的表达［71］。除此之外，研究表明肠道微生物的代谢物乙酸可以通过DC表面的GPR43间接促进B细胞分泌IgA，而丙酸能通过Treg表面的GPR43直接加速其细胞增殖［72］。
4.2.2胆汁酸胆汁酸（bile acids，BA）是由宿主细胞产生后分泌到肠腔中，并通过肠道微生物相关酶进行修饰和代谢。胆汁酸通过影响各信号通路来介导不同的炎症反应。研究表明，BA激活细胞表面的G蛋白偶联型胆汁酸受体1（GPBAR1，或称为TGR5）后处理巨噬细胞和枯否氏细胞能够干扰 NF-κB 依赖性转录，从而抑制LPS诱导的炎性因子表达。此外，BA与TGR5结合能够激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和cAMP应答原件结合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB），继而降低转录活化因子蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和信号转导的磷酸化，抑制下游干扰素刺激基因（interferon stimulate genes，ISGs）的转录和表达，从而介导炎症抑制反应［73］。研究表明，去共轭化的游离牛磺酸通过激活IEC中Nlrp6炎症小体的信号通路，产生 IL-18 并在下游调节抗微生物肽转录，从而影响肠道炎症反应。另外，牛磺酸还能拮抗精胺和组胺炎症小体的抑制效果［69］，BA的组成以及再利用率也受到肠道微生物的影响，研究发现，与正常小鼠相比，GF小鼠各器官内的BA组成差异显著。
4.2.3色氨酸色氨酸（tryptophan，Trp）是多种微生物及宿主代谢物生物合成的前体物质。食源性Trp受肠道微生物代谢后产生吲哚、吲哚-3-乙醛（indole-3-aldehyde，IAld）、吲哚-3-乙酸（indole-3-acid-acetic，IAA）及吲哚-3-丙酸（indole-e-propionic aicd，IPA）等吲哚衍生物，這一类代谢产物的主要作用是作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）配体调控宿主的免疫应答［61］。AhR与配体相互作用能激活ILC3（上皮间淋巴细胞的一种类型）并产生IL-22。IL-22是维系肠道免疫系统稳态的关键因子。研究表明，用葡聚糖硫酸钠（dextran sulphate sodium，DSS）处理AhR缺陷的小鼠所诱导的炎症更加严重。导致这种结果的主要原因正是AhR缺陷造成IL-22的缺乏。吲哚衍生物作为外源性AhR是由食源性Trp通过肠道微生物的吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）代谢产生，能调控ILC来解决内源性AhR配体不足导致的免疫失调［74］。同时，肠道Trp代谢在宿主抗感染免疫应答中也具有重要作用。由此可见，肠道微生物代谢Trp调节免疫系统主要是通过AhR激活ILC3并产生IL-22实现的。
5总结与展望
鸡肠道微生物是鸡肠道内的重要组成部分，是动物机体的“第二基因组”，能够通过影响各种免疫细胞直接调节或通过其代谢产物间接调节肠道免疫系统。另外，肠道微生物与肠道免疫系统的相互作用与炎症性疾病如坏死性肠炎、传染性法氏囊、禽脑脊髓炎等的发病机制有关，所以肠道微生物也成为开发新诊断方法的有效靶点。距今为止，肠道微生物与免疫之间调控机制方面的研究主要以人类和哺乳动物为主，在鸡上的研究比较局限。因此还需要更深入和全面地进行探索，以促进家禽健康和生产性能的提高。目前，随着技术的进步，宏基因组等技术不仅能让人们了解肠道微生物的功能，还能更深入地去探索和发现肠道微生物的结构与功能，但还处于初级阶段，这也为未来的研究提供了方向。
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