石新莉，赖淑蓉，刘琼珊，王朴，李乃发，许红璐，沈玉贤
(中山大学附属第七医院1a 康复医学科，1b 护理部，广东深圳，518107；
2 中山大学附属第一医院胃肠外科，广东广州，510080）
胃癌是发病率较高的癌症之一，每年全世界有超过100 万的新发胃癌患者， 而我国是胃癌的高发地区，胃癌的死亡率在所有恶性肿瘤中居第二位［1］。手术切除都是胃癌的主要治疗措施，并有着良好的治疗效果，但术后存在消化道瘘等问题仍然威胁着患者的生命。术后消化道瘘是胃癌术后最严重的并发出血等并发症，影响患者的生活质量，甚至危及生命［2-4］，而且总生存期较差［5-6］。消化道瘘早期发现对降低其发病率和患者死亡率具有重要的意义。有效及可靠的胃癌切除术后消化道瘘的风险预测工具，对早期识别胃癌切除术后消化道瘘发生的高危人群，并及时采取针对性的术后护理措施，防止术后不良事件的发生有着重要意义。本研究旨在探讨胃癌切除术后消化道瘘发生的危险因素，构建列线图预测模型，并进行模型的有效性评价，为临床医护人员早期识别胃癌切除术后发生消化道瘘高危人群和制定优化护理策略提供参考。
1.1 研究对象
采用便利抽样法，选择2017年7月—2020年12月在某三级甲等综合医院胃肠外科住院行胃癌切除术的970 例患者为研究对象。纳入标准：①经病理学检查确诊为胃癌；
②行胃癌切除术（根治切除术和姑息性切除术）。排除标准：①临床资料不全；
②术后因病情危重立即转入ICU 的患者；
③年龄＜18岁。本研究已获得医院伦理委员会审核批准。
1.2 术后消化道瘘的诊断标准
本研究根据国内外指南［7-8］将胃肠吻合口瘘、十二指肠残端瘘和胰瘘作为确定术后消化道瘘的指标，具体诊断标准为，（1）吻合口瘘或十二指肠残端瘘是指在接受胃十二指肠吻合、胃空肠吻合、食管空肠吻合和空肠-空肠吻合后，因吻合口破裂所致，也可由十二指肠残端破裂所致［9］。以上情况至少具有以下1 种诊断指征［7］：①通过与上消化道内容物对比观察或腹部CT，发现有肠内容物溢出；
②内镜直视下发现吻合口瘘；
③腹腔引流液中持续存在胆汁；
④在腹腔镜或剖腹探查中证明有肠内容物溢出。（2）胰瘘：在术后第3 天或3 d 之后，任何可检测腹腔引流液中淀粉酶的浓度超过血清淀粉酶正常上限3 倍者，可诊断为术后胰瘘［8］。
1.3 确定研究变量
本研究综合考虑胃癌患者临床现状并结合相关文献［9-16］，最终纳入胃癌患者相关指标22 项，①患者一般资料：性别、年龄、术后住院时间、心血管系统疾病史、呼吸系统疾病史、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、 饮酒史、 肿瘤病理分期TNM （tumor-nodemetasta-sis）［17］和身体质量指数(body mass index，BMI) 等。②手术相关信息：胃切除方式、术中出血量、手术时间、术后第1 天引流量、术后1w 内C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）最高值、首次排气时间、首次经口饮水时间及术后24h 体温、脉搏、呼吸、收缩压等。胃切除方式包括远端胃切除、近端胃切除、全胃切除、其他（腹腔镜等）。
1.4 资料收集
由经过统一培训的软件工程师、外科护理专家和护理研究生小组成员对资料进行收集，查看医院电子病历系统相关数据，采用Excel 2019 软件录入数据资料，由研究者对录入的资料进行整理和归纳。若资料收集过程中存在问题，则研究者与收集资料者及时沟通和调整，再由统计学专家和护理研究生组成的小组对数据进行分析和整理。
1.5 统计学方法
数据采用Excel 软件进行录入及采用SPSS 23.0软件和R 语言（4.2.0 版本）进行分析。计数资料采用频数与百分比表示，组间比较采用χ2检验；
正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t 检验；
非正态分布的身体质量指数、首次经口饮水时间和术中出血量等计量资料采用中位数与四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。检验标准α=0.05。将单因素分析有统计学意义的变量纳入Logistic 回归模型，通过R 软件构建胃癌切除术后消化道瘘列线图模型， 以一致性指数（C-index）评估模型的预测效能，计算受试者工作特征（ROC）曲线下面积来验证模型的预测效果，并行Bootstrap模拟重采样500 次进行内部验证。
2.1 两组患者临床资料比较
本研究模型组共纳入970 例胃癌切除术后患者，其中消化道瘘组53 例（5.5%），非消化道瘘组917例（94.5%）。两组患者临床资料比较见表1。从表1可见，两组患者在性别、年龄、术后住院时间、胃切除方式、手术时间、术中出血量、术后第1d 引流量、术后1w 内CRP 最高值、 首次经口饮水时间、 术后24h 内体温最高值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其他变量的比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。
表1 两组患者临床资料比较 （n/%；
±S）
表1 两组患者临床资料比较 （n/%；
±S）
非消化道瘘组（n=917）性别项目统计值P消化道瘘组（n=53）男女610 (66.5)307 (33.5)43 (81.1)10 (18.9)χ2=4.865 0.027心血管系统疾病史无有884 (96.4)33 (3.6)52 (98.1)1 (1.9)χ2=0.434 0.510呼吸系统疾病史无有889 (96.9)28 (3.1)50 (94.3)3 (5.7)χ2=1.101 0.293高血压病史无有802(87.5)115 (12.5)45(84.9)8 (15.1)χ2=0.295 0.587糖尿病史无有860（93.8)57（6.2)51(96.2)2 (3.8)χ2=0.295 0.587吸烟史无有590（64.3)327(35.7)29(54.7)24(45.3)χ2=2.009 0.156饮酒史无有729（79.5)188(20.5)44(83.0)9(17.0)χ2=0.384 0.536胃切除方式远端胃切除近端胃切除全胃切除其他517 (56.4)24 (2.6)369 (40.2)7 (0.8)8 (15.1)0 43 (81.1)2 (3.8)χ2=10.637 0.014
（续表1）
表1 两组患者临床资料比较 （n/%；
±S）
注：肿瘤病理分期TNM（tumor-node-metasta-sis）; C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。
项目非组消（n化=9道17瘘）消（化n=道53瘘）组统计值P TNM 分期I 214(23.3)6(11.3)II199(21.7)10(18.9)III383(41.8)30(56.6)χ2=7.389 0.117 IV121(13.2)7(13.2)年龄(岁)57.7±时间8.8 min)289.4±天引242.4±CRP149.3±/L)12.361.2±10.1t=-2.0570.040术后住院±3.036.2±12.5t=-29.349＜0.001(d)手术时间(84.9355.0±100.2t=-5.410＜0.001术后第1 95.1333.6±118.8t=-3.2860.001流量（mL）术后1w内78.3240.1±65.2t=-8.190＜0.001最高值(mg首次排气时间2.8±0.92.4±0.8t=1.8270.066(d)术后24h 内体36.4±0.236.4±0.3t=-1.0500.291温最低值(℃)术后24h 内体37.2±0.437.0±0.5t=1.9670.019温最高值(℃)术后24h 内脉91.9±13.693.6±15.9t=-1.0500.405搏/心率最高值(次/min)术后24h 内脉70.4±10.573.2±11.8t=-1.8630.063搏/心率最低值(次/min)术后24h 内呼20.3±1.220.5±2.6t=-1.3470.178吸最高值(次/min)术后24h 内呼17.4±1.417.7±1.3t=-1.7470.081吸最低值(次/min)术后24h 内收140.6±50.4137.2±15.9t=0.4910.624缩压最高值(mmHg)术后24h 内收107.4±14.2105.5±14.0t=0.9260.355缩压最低值(mmHg)身体质量指数21.0(19.0,24.0)21.0(19.0,23.0)Z=0.2790.780首次经口饮水3.0(1.0,4.0)3.0(0.0,9.5)Z=9.265＜0.001时间(d)术中出血量100.0(50.0,200.0)200.0(100.0,300.0)Z=2.5560.011(mL)
2.2 胃癌切除术后患者发生消化道瘘危险因素的Logistic 回归分析
以是否发生消化道瘘为因变量（否=0，是=1），将单因素分析有统计学意义的变量作为自变量纳入Logistic 回归，自变量赋值方式见表2，Logistic 回归分析结果见表3。从表3 可见， 术后第1 天引流量（OR=1.002）、术后1w 内CRP 最高值（OR=1.017）、首次经口饮水时间 （OR=1.166）、 手术时间 （OR=1.004） 是胃癌切除术后消化道瘘的独立危险因素（均P<0.05）， 远端胃癌切除术相较于全胃切除术的术后消化道瘘发生率较低（OR=0.265）。
表2 自变量赋值方式
表3 胃癌切除术后患者发生消化道瘘危险因素的Logistic 回归分析
2.3 胃癌切除术后发生消化道瘘风险的列线图模型构建
根据Logistic 多因素回归分析结果，将获得的危险因素构建胃癌切除术后消化发生道瘘风险的列线图预测模型，见图1。在列线图中，每个研究变量都在最顶端的分数线上有相应的分值， 将所有研究变量的分值相加得总分，总分对应的预测概率就是胃癌切除术后患者发生消化道瘘的概率。从图1 可见，每个入选变量，不同的取值通过垂直线在列线图顶端的评分标尺上获得相应的积分，然后将所有变量的积分相加取得总分，进而通过总分线在列线图底部的预测线上得到相应的预测风险值。在列线图中，总分最低分0 分，最高分350 分，本列线图模型预测该患者发生术后消化道瘘的概率为88.60%。
图1 胃癌切除术后发生消化道瘘风险的列线图模型
2.4 胃癌切除术后发生消化道瘘风险预测模型的验证
内部验证：采用Bootstrap 重抽样法进行内部验证，该模型的一致性指数为0.883(95%CI 0.834～0.926)；
Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示，χ2=7.781，P=0.455，表明该模型具有良好的拟合度，见图2。ROC 曲线下面积0.886，95%CI 0.841～0.932，灵敏度为78.00%，特异度为86.13%，见图3。临床决策曲线DCA（Decision curve analysis）表明，患者的截断值在＞5% 时，列线图预测模型的临床可用性良好，见图4。
图2 列线图预测模型的校准曲线图
图3 ROC 曲线
图4 胃癌切除术后消化道瘘并发症决策曲线分析
3.1 胃癌术后患者发生消化道瘘风险预测列线图模型的科学性和实用性分析
研究表明［4，18］，胃癌术后消化道瘘的发生率为1.4%～9%，病死率为10.34%，并且是术后死亡率增高、住院时间延长和费用增加的主要原因。因此，识别消化道瘘发生高风险人群是提高外科护理质量的重要内容。本研究根据Logistic 回归分析结果建立患者发生消化道瘘风险预测列线图模型，采用ROC 曲线对模型的预测效果进行评估，当ROC 曲线下面积为0.5～0.7 时，提示模型预测能力较低；
当ROC 曲线下面积为0.7～0.9 时，提示模型预测能力较好［19］。本研究ROC 曲线下面积为0.886，说明该模型具有较好的预测能力。同时， 本研究Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验，χ2=7.781，P=0.455，校准曲线预测值与实测值吻合程度较高，说明该模型对预测胃癌术后消化道瘘的发生有较高的临床价值。
在列线图中，每个研究变量都在最顶端的分数线上有相应的分值，将所有研究变量的分值相加得总分，总分对应的预测概率就是胃癌切除术后患者发生消化道瘘的概率。医护人员根据胃癌术后患者具体情况，通过列线图筛选高风险人群并制定针对性护理措施。
该模型由首次经口饮水时间、手术时间、术后第1 天引流量、 术后1w 内CRP 最高值和胃切除方式共5 个变量组成，这些变量都是大多数医疗机构在手术中及手术后会常规收集或测试的指标，扩展了模型的外部适用性。该模型的建立有助于临床医护人员早期评估胃癌术后患者发生消化道瘘的风险，将术后康复护理从减轻症状、促进康复转变为早期识别高危患者并提前干预，促进术后康复，优化围手术期的康复管理，进一步确保患者的安全。
3.2 胃癌切除术后患者发生消化道瘘的危险因素分析
3.2.1 CRP 值较高的患者发生术后消化道瘘的可能性较高 CRP 作为经典的急性反应蛋白，在炎症反应和组织损伤时会剧烈升高［20］。本研究发现，术后1w 内CRP 最高值越高的患者，其发生术后消化道瘘的可能性也较高。研究结果表明［21］，CRP 在胃癌术后并发症及预后方面具有一定的意义，作为一种炎症指标和先天免疫的调节剂，CRP 值是胃癌术后消化道瘘发生的独立危险因素。对于术后CRP 值高的患者，医护人员应密切关注，加强观察，及时追踪患者病情变化，防止术后不良事件的发生。
3.2.2 术后第1 天引流量可预测胃癌术后消化道瘘的发生 目前，胃癌术后会常规预防性留置腹腔引流管等管道，主要用于引流性质和病情观察［15］。观察术后引流量旨在早期发现术后出血、胰瘘、吻合口瘘和其他并发症［22］。本研究显示，术后第1 天引流量是预测胃癌术后消化道瘘发生的因素。因此， 临床护理人员需密切关注，严格记录，结合具体情况进行综合判断，进一步评估患者发生消化道瘘发生的可能性。
3.2.3 手术时间长的患者术后消化道瘘发生的风险越大 相关研究发现［6，14］，手术时间长是胃癌患者术后吻合口瘘的独立危险因素。这与本研究结果相一致，本研究结果显示，手术时间长的患者术后消化道瘘发生的风险越大。这可能与手术时间越长、腹内器官受刺激和创伤程度就会增加，导致术后并发症风险增加有关。
3.2.4 首次经口饮水时间越晚，术后消化道瘘的发生风险越大 本研究发现， 首次经口饮水时间越晚，术后消化道瘘的发生风险越大（OR=1.166）。早期经口饮水有助于增强手术愈合和恢复的条件， 防止或减少术后肠梗阻与吻合口瘘的发生［23-24］，但经口饮水时间越晚，对肠道功能刺激较晚，导致了胃肠道的炎症反应， 使患者术后有可能发生肠梗阻和吻合口瘘［23-25］。
早期经口饮水可提高术后患者的舒适度，提高患者参与康复的依从性，从而促进患者康复并缩短住院时间［11，22］。相关指南［26-27］认为，胃癌术后应早期经口饮水进食，但是对于有严重合并症（包括心脏、肺、肝或肾功能受损）的高危患者，术后管理应个体化。本研究构建的胃癌切除术后消化道瘘风险预测列线图模型，除了包括胃切除方式、术后第1 天引流量、术后1w 内CRP 最高值和手术时间变量外， 还包括首次经口饮水时间的变量，因此对于有严重合并症的高危患者， 可将患者首次经口饮水时间引入本模型中，并计算其风险概率，进一步制定具体经口饮水时间的可行性，以促进该类患者早期康复。
3.2.5 远端胃癌切除术相较于全胃切除术术后患者其消化道瘘发生率较少 远端胃切除是胃切除方式的一种。本研究结果表明，远端胃癌切除术相较于全胃切除术， 术后消化道瘘发生率较低 （OR=0.265）。研究［28］表明，远端胃切除术后并发症发生率较全胃切除术后明显更低。原因是食道-空肠吻合口比胃-空肠吻合口更脆弱， 食道空肠吻合口的脆弱性导致吻合口渗漏率较高［28］。因此需加强术前合并症的监测及护理、术后短期并发症的预防，在一定程度上降低胃切除患者胃切除术后综合征的发生及改善其术后的生活质量。
3.3 研究的局限性
本研究为单中心回顾性研究，仅进行了内部验证，未在其他中心进行外部验证。本研究对象是普通病房的住院患者， 并未纳入术后因病情危重直接转入ICU 进行高级生命支持的患者，对这类患者无法进行预测。本研究的时间为患者在医院行胃癌切除术术后住院期间， 并未对其术后反复住院情况进行随访，无法对再次入院的患者进行长期预测。
本研究基于胃切除方式、术后第1 天引流量、术后1w 内CRP 最高值、 首次经口饮水时间和手术时间构建的胃癌切除术后消化道瘘风险预测列线图模型，预测效果良好，可为识别消化道瘘发生的高风险患者及实施防治措施提供参考。本研究的数据仅来自一家医院，后续还需开展多中心研究，对模型的预测能力进行大样本的验证， 以确认并完善该模型的预测效能。
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