杨冰倩，姜姗姗，倪初蕾，郭书真，邓振南，孙晓瑜
1.温州医科大学口腔医学院附属口腔医院 修复科，浙江 温州 325000；
2.温州医科大学口腔医学院附属口腔医院 综合科，浙江 温州 325000；
3.温州医科大学口腔医学院附属口腔医院 正畸科，浙江 温州 325000；
4.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿科遗传代谢内分泌科，浙江 温州 325027；
5.温州医科大学口腔医学院附属口腔医院 牙周科，浙江 温州 325000
德朗热综合征（Cornelia de Lange syndrome， CdLS）是一种具有遗传异质性的多系统发育异常疾病。世界范围内CdLS的发病率为1/10 000～1/30 000[1]，表现为典型的面部特征[连眉和（或）拱形浓眉、长睫毛、短鼻和（或）鼻孔前倾、长人中、薄上唇、耳廓异常等]、宫内发育迟缓、产后生长迟缓及智力障碍等影响多器官的症状。以前CdLS的诊断主要基于识别典型的临床表型[2]。尽管部分CdLS患者有某些基因的突变[3]，但大于25%具有典型临床特征的CdLS患者无法检测到上述基因突变，表明还有其他基因突变可能导致CdLS发生[4]。笔者报告1例以异常的口腔表现为主诉的非典型性CdLS，并提出RAX2基因可能作为CdLS的新候选基因。
患者，女，15岁，2020年因“牙齿排列不齐”于温州医科大学口腔医学院附属口腔医院正畸科就诊。患者出生喂养时反复呕吐，剖腹探查时发现患有先天性肠梗阻、肠穿孔（见图1A）。1个月后前往复旦大学附属儿科医院就诊，确诊为先天性巨结肠，并进行了胃肠道手术，术后腹部可见3处瘢痕（见图1B）。患者后转诊至牙周科，主诉为牙齿松动和上前牙牙肉退缩1年。否认家族中有类似患者。面容检查发现患者存在拱形浓眉，鼻孔前倾，嘴角下弯，耳朵检查未见明显异常（见图2A）。患者5岁时被诊断为左上睑下垂及弱视，经手术后好转（见图2B）。患者四肢短小，双侧手指和脚趾屈指畸形（见图2C、图2D）。体格检查：头围47 cm，身高149 cm，体质量32.2 kg，智商100。患儿生长发育迟缓，身高低于同年龄、同性别正常人群身高P25（75%以上的同年龄、同性别的正常儿童身高高于患儿）；
体质量低于同年龄、同性别正常人群体质量P10（90%以上的同年龄、同性别的正常儿童体质量大于患儿），见图3。辅助检查：血常规、肝肾功能、骨代谢相关激素水平、骨密度、心脏B超均未见明显异常。母孕期否认放射性物质及毒物接触史；
否认宠物接触史。患者系其母亲第1胎第1产，妊娠35周时顺产，出生时体质量2 450 g。其父母否认有家族性系统疾病史，否认近亲结婚。
图1 既往影像及胃肠道手术术后表现
图2 患者面容及四肢检查
图3 口内照片及全景片
进一步对患者血液中分离的DNA进行全外显子组测序，结果显示存在RAX2基因杂合突变：在76号核苷酸由腺嘌呤A变为胸腺嘌呤T（c.76A＞T）的杂合突变，导致氨基酸发生无义突变（p.K26X），见图4。根据CdLS国际共识和临床特征评分[5]，结合患者临床表现及分子诊断，该患者可被诊断为非典型CdLS（见图5A、图5B）。
图4 RAX2基因的Sanger测序，确定患者及其家庭成员中是否存在c.76AT突变
图5 CdLS诊断评分标准
CdLS是一种影响多器官的遗传性疾病，发病率较高。笔者报道了1例15岁的女性患者，其在12岁时因牙齿松动于我科就诊。在口腔检查中，发现患者有与CdLS表现一致的严重先天性异常，包括面部特征（拱形浓眉、长睫毛、左上眼睑下垂及弱视、鼻孔前倾、嘴角下弯）、胎儿宫内生长迟缓、先天性巨结肠以及主要涉及手和脚的骨骼异常，综合表现为非典型CdLS。然而，在已知的CdLS相关基因中没有发现突变。但在全外显子组测序上发现了RAX2基因突变，可能成为CdLS的致病基因。
CdLS的临床特征在患者个体之间差异很大。CdLS患者表现为不同程度的智力残疾，其中一小部分在正常范围[5]，笔者报告的该例患者智力正常。此外，KLINE等[6]发现CdLS患者的外观可能随着年龄而改变。虽然该例患者嘴角下弯仍然存在，但CdLS特有的长人中表型似乎不明显。也许是随着年龄的增长，面部失去了它特有的外观。
关于CdLS的临床表现，口腔面部和牙齿体征报道较为局限，多集中于嘴角下弯、上腭高拱、小颌畸形、缺牙和牙齿迟萌[7]。本例患儿有12颗恒牙缺失，与之前报道的病例相比，该患者牙槽骨吸收在4年内明显加重，这与其良好的口腔卫生不相符。牙槽骨丢失极有可能是由咬合创伤引起的。患者存在深覆，其为咬合创伤的危险因素[7]。此外，该患者出现下颌肌肉收缩，这可能与深覆及之后的咬合创伤密切相关。然而，也有CdLS患者被报道有开的临床表现[8]，这与本患者深覆的表现相反。因此，CdLS患者的咬合关系各不相同，但均明显影响患者口腔形态、功能及稳定。
口腔检查和及时干预对于CdLS患者较为关键。本例患者在颅面生长发育完成前，已使用间隙保持器来恢复功能和美观。然而，患者未能在2019年及时转诊到正畸科进行咬合调整，否则可能避免严重的牙槽骨丢失。治疗效果为该患者咬合创伤引起的牙槽骨破坏提供了强有力的证据。2021年开始的正畸治疗有效地调整了咬合，防止了进行性的牙槽骨吸收。正畸治疗可以纠正错和关闭间隙，从而为牙齿提供支持和保留[9]。该患者应制作并经常更换活动矫治器，直到颅面生长发育结束，以利于后续口腔修复[10]。在CdLS儿童的牙科管理中，儿童牙医的预防专业知识、行为管理的技能，以及把握时机及时转诊到相应专科进行干预至关重要。
CdLS的口腔表现主要包括嘴角下弯、上腭高拱、小颌畸形、少牙和牙齿迟萌。上述口腔症状显著影响患儿美观、咀嚼及心理健康[11]。大多数情况下，少牙症是在定期的口腔检查中诊断出来的。因此，婴幼儿萌出第一颗乳牙后即可行第一次口腔检查，建立口腔健康档案，最晚不应超过1岁，之后每3～6个月进行常规口腔检查[12]。目前对于少牙症尚无标准治疗的方法，需要多学科的参与，例如通过正畸治疗关闭缺牙间隙或通过临时修复待成年后冠桥修复或种植修复[11]。当口腔医师发现患儿存在上腭高拱、小颌畸形等症状时，应尽早行正畸及手术治疗[13]。对牙酸蚀症、牙龈炎、牙周病以及龋齿等牙齿问题的治疗也应予以适当处理及早期口腔预防[14]。对于确诊CdLS的患儿，根据国际共识声明，需按临床特征随访。根据系统受累程度不同，患儿的随访时间也不同。一般情况下，青少年期及成年期随访频率为每年1次或每3～5年1次，婴儿期及儿童早期或特殊情况下均应增加随访频率。同时强调多学科合作，以及重视与学校家庭的协作，对存在心理问题的患儿及早地进行干预[5]。
研究报道，与黏连蛋白复合体相关的基因（NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8）变异与CdLS有关[7]。然而，并非所有的临床确诊病例均能检测出上述基因变异，这表明CdLS存在其他致病基因。该患者有多种CdLS表型，然而未能检测到已报道的CdLS相关基因。但在全外显子组测序上发现了RAX2基因突变。据报道，RAX2基因在眼睛退行性疾病中起着至关重要的作用[15]，这可能解释患者左侧眼睑下垂和弱视的表现。
本病例的局限性在于缺少幼儿期及儿童期照片，且患者未能较早进行口腔干预，或可能避免牙槽骨进行性丧失。尽管存在局限性，该临床报告提出了CdLS新的口腔症状，并指出RAX2可能作为CdLS的新候选基因。随着诊断和治疗技术的发展，未来会有更多CdLS患者的口腔表现和遗传信息被报道，从而减少CdLS的漏诊、误诊，避免因延误诊断而错过治疗的最佳时机。
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