赵旭，赵雅宁，李建民，刘瑶，赵大业，陈长香
（华北理工大学 护理与康复学院，河北 唐山 063000）
急性缺血性脑梗死（acute ischemic stroke ,AIS）是我国老年人致残首位病因，患者会遗留感觉、言语、运动等功能障碍[1]。因此对其进行早期预测有重要意义。炎症及营养指标与急性缺血性脑卒中预后紧密相关[2-3]，但由于指标多样，少有研究将两者联合应用于急性缺血性脑卒中预后的模型构建，不便于进行快速准确判断。本研究使用LASSO 回归排除存在多重共线性的炎症及营养变量，构建预测模型，为临床筛选高危急性缺血性脑卒中不良预后患者提供参考依据。
1.1 研究对象以2021 年11 月—2022 年5 月唐山市某三级甲等医院586 例老年急性缺血性脑卒中患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥60 岁；
（2）符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》中急性缺血性脑卒中诊断标准[4]；
（3）影像学排除脑出血且出现疾病症状≤48 h。排除标准：（1）脑出血病史；
（2）有严重心、肝、肾等脏器衰竭，恶性肿瘤，血液系统疾病；
（3）精神疾病史；
（4）死亡或中途转院、转科。
采用非匹配病例对照样本量计算公式：n=（μα预后不良的发生率为0.345[5]，预期OR=2.00。取α=0.05，β=0.2，得到病例组样本量n=136，实际纳入148 例。本研究已获伦理审查委员会批准（2019782），研究对象均知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 调查工具
1.2.1.1 一般资料调查表 （1）社会人口学资料：性别、年龄、文化程度。（2）生活方式资料：吸烟史、饮酒史、睡眠时长。吸烟史指吸烟≥1 支/d 且持续时间≥6 个月；
饮酒史指不论饮酒类型，饮酒量≥50 g/次且至少1 次/周。（3）疾病资料：卒中史、卒中部位、是否合并慢性病。卒中部位划分以大脑半球前3/5 包括额、颞、岛、顶叶皮质及白质、基底神经节等部位为前循环卒中；
病灶为大脑半球后半部包括双侧枕叶、颞叶内侧和下侧面、间脑、脑干以及小脑等部位为后循环卒中；
合并慢性病包括糖尿病、高血压和冠心病3 种疾病，患有其中一种即为合并；
（4）实验室检查资料：同型半胱氨酸、甘油三酯。
1.2.1.2 炎症及营养资料调查表 包括炎症指标免疫炎症指数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、淋巴细胞与单核细胞比值、单核细胞与高密度脂蛋白比值、系统炎症反应指数；
营养指标营养状态控制评分、预后营养指数、白蛋白与球蛋白比值、老年营养风险指数。其中免疫炎症指数=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；
系统炎症反应指数=中性粒细胞计数/淋巴细胞技术×单核细胞计数；
营养状态控制评分由3个指标组成：（1）血清白蛋白水平：≥35.0 g/L，记0 分；
30.0～34.9 g/L，记2 分；
（25.0～29.9）g/L，记4分；
<25.0 g/L，记6 分。（2）淋巴细胞计数：≥1.60×109/L，记0 分；
（1.20～1.59）×109/L，记1 分；
（0.80～1.19）×109/L，记2 分；
<0.80×109/L，记3 分。（3）总胆固醇水平：≥180 mg/dL，记0 分；
140～179 mg/dL，记1分；
（100～139）mg/dL，记2 分；
<100 mg/dL，记3 分。3项指标累加计分；
预后营养指数=白蛋白（g/L）+5×淋巴细胞计数；
老年营养风险指数=1.489×白蛋白（g/L）+[41.7×实际体质量 （kg）/理想体质量（kg）]，男性理想体质量（kg）=身高（cm）-100-[身高（cm）-150]/4；
女性理想体质量（kg）=身高（cm）-100-[身高（cm）-150]/2.5。本研究绘制预后不良与炎症及营养指标的ROC 曲线，取最大约登指数对应的截断值为分组依据，分组结果见表1。
表1 老年急性缺血性脑卒中患者预后单因素分析
1.2.2 资料采集方式 2 名研究生培训后进行资料采集。医院电子病历系统采集患者资料。此次发病出院后90 d 时上门或电话随访，改良Rankin（mRS）量表对预后状况进行评定，以评分<2 分为预后不良组，≥3 分为预后良好组。
1.3 统计学方法SPSS 26.0 及R 4.2.1 软件进行统计学分析。计量资料使用±S 表示，组间比较使用独立样本t 检验；
频数与百分比表示计数资料，χ2检验进行组间比较。LASSO 回归对变量进行降维处理，筛选具有非零系数特征的变量，二元Logistic 回归筛选危险因素。R 语言构建列线图模型，ROC 曲线下AUC 评价模型性能，Bootstrap 重复抽样法（1000 次）进行内部验证，校正曲线评价模型一致性，H-L 检验验证模型拟合度，决策曲线判断模型临床获益情况。α 设定0.05。
2.1 老年急性缺血性脑卒中预后不良单因素分析
586 例患者中有148 例发生预后不良，发生率25.3%。2 组患者性别、睡眠时长、卒中部位、甘油三酯、单核细胞与高密度脂蛋白比值差异无统计学意义（P>0.05），年龄、吸烟、饮酒、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、免疫炎症指数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、淋巴细胞与单核细胞比值、系统炎症反应指数、营养状态控制评分、预后营养指数、白蛋白与球蛋白比值、老年营养风险指数等差异有统计学意义（P<0.05），具体结果见表1。
2.2 老年急性缺血性脑卒中患者预后的LASSO 回归分析LASSO 回归对单因素分析有意义的变量进行筛选。内部交叉验证筛选过程见图1、图2。图1是交叉验证确定参数λ 值的过程，图中2 条虚线分别代表了λ.min（左侧）和λ.1se（右侧），此区间内模型预测偏差最小。图2 为变量回归系数随λ 值变化情况，λ 增大自变量系数估计值压缩，与因变量关联程度低的自变量个数减少。本研究取λ.1se=0.015，模型获得最佳性能，筛选的变量个数为11 个。最终年龄、吸烟史、饮酒史、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、免疫炎症指数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、淋巴细胞与单核细胞比值、营养状态控制评分、白蛋白与球蛋白比值、老年营养风险指数等11 个因素纳入。
图1 LASSO 回归参数λ 筛选过程
图2 LASSO 回归变量系数变化
2.3 老年急性缺血性脑卒中预后多因素分析以预后为因变量 （0=预后不良，1=预后良好），LASSO回归筛选的11 个因素为自变量，构建二分类Logistic 回归，各变量赋值如下：年龄（原值代入）、吸烟（是=1，否=0）、饮酒（是=1，否=0）、是否合并慢性病（是=1，否=0）、同型半胱氨酸（>15 mmol/L=1，≤15 mmol/L=0）、免疫炎症指数（≥782.760=1，<782.760=0）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（≥1.887=1，＜1.887=0）、淋巴细胞与单核细胞比值（<3.713=1，≥3.713=0）、营养状态控制评分（≥3.500=1，<3.500=0）、白蛋白与球蛋白比值（<1.527=1，≥1.527=0）、老年营养风险指数（<99.837=1，≥99.837=0）。结果显示年龄（OR=1.046）、是否合并慢性病（OR=2.058）、同型半胱氨酸（OR=3.116）、淋巴细胞与单核细胞比值<3.713（OR=2.035）、白蛋白与球蛋白比值<1.527（OR=3.180）、老年营养风险指数<99.837（OR=2.157）是老年急性缺血性脑卒中患者预后不良危险因素（P<0.05）。见表2。
表2 老年急性缺血性脑卒中患者预后多因素分析
2.4 老年急性缺血性脑卒中预后的列线图模型基于多因素分析构建老年急性缺血性脑卒中预后风险预测方程：Logit （P）=-7.171+0.045×年龄+0.722×是否合并慢性病+1.136×同型半胱氨酸+0.711×淋巴细胞与单核细胞比值+1.157×白蛋白与球蛋白比值+0.767×老年营养风险指数。R 语言构建列线图模型（图3），模型ROC 曲线下AUC 为0.774（95%CI:0.730～0.818），灵敏度0.712，特异度0.736（图4），表明模型对于预测结局事件效能良好；
Bootstrap 内部验证法其真实值与预测值符合度的平均绝对误差为0.011，提示符合度良好；
校正曲线大致呈45°与理想曲线重合，Brier 得分=0.152（<0.250）,提示该模型预测值及实际值的一致性较好（图5）。经H-L 检验，P=0.733，表示该模型无偏离拟合（P>0.05）；
决策曲线显示列线图模型的临床获益性尚可，高风险概率值为0.03～0.65（图6）。
图3 老年急性缺血性脑卒中患者预后列线图模型
图4 列线图预测老年急性缺血性脑卒中患者预后的ROC 曲线
图5 列线图预测老年急性缺血性脑卒中患者预后的校正曲线
图6 列线图预测老年急性缺血性脑卒中患者预后的决策曲线
3.1 老年急性缺血性脑卒中预后危险因素分析
3.1.1 高龄患者预后不良风险更高 姜逍瑶等[6]研究显示高龄是急性缺血性脑卒中患者预后不良的危险因素，与本研究一致。高龄患者健康储备能力下降，身体机能减退导致更易发生脑卒中，且恢复缓慢。因此护理人员对高龄患者的预后应密切关注。
3.1.2 合并慢性病患者预后不良风险更高 2 项研究发现合并高血压及糖尿病是老年急性缺血性脑卒中预后不良的危险因素[6-7]。慢性病患者由于心、肾等器官受损，以及动脉硬化和炎症因子的影响，机体应对卒中的能力下降，因此更易发生预后不良。医护人员应积极关注患者慢性病情况，合理控制血压、血糖等，及时处理原发病。
3.1.3 同型半胱氨酸高的患者预后不良风险更高本研究结果显示同型半胱氨酸>15mmol/L 是急性缺血性脑卒中预后不良的危险因素。同型半胱氨酸会诱导人体生成氧自由基，还会介导炎症因子的生成，从而导致机体慢性炎症浸润，损伤血管内皮，引起动脉粥样硬化，导致血栓形成[8-9]。这提示医护人员应当重点关注患者同型半胱氨酸水平变化，完善实验室检查，给予干预措施。
3.1.4 淋巴细胞与单核细胞比值<3.713 的患者预后不良风险更高 Gong 等[10]的研究结果显示淋巴细胞与单核细胞比值偏低是急性缺血性脑卒中患者溶栓后早期神经功能恶化的危险因素。Li 等[11]的研究也得到了类似的结果。这可能与急性缺血性脑卒中发生后人体淋巴细胞遭受抑制，破坏了其神经保护作用，以及单核细胞上调导致基质金属蛋白酶9 的促炎作用加强有关[10，12]。
3.1.5 白蛋白与球蛋白比值<1.527 的患者预后不良风险更高 本研究结果显示白蛋白与球蛋白比值偏低是老年急性缺血性脑卒中患者预后不良的危险因素。姚辉等[13]发现白蛋白与球蛋白比值偏低是老年糖尿病患者下肢动脉疾病的危险因素，该研究认为白蛋白水平的降低会导致机体活性氧清除率下降，进而导致动脉粥样硬化的发生，并且球蛋白降低会引起血液粘稠度增加，从而产生附壁血栓。另外白蛋白降低可能会导致老年人无法耐受炎症反应造成的胃肠道损伤，导致消化功能问题，增加急性缺血性脑卒中患者预后不良的发生风险[14]。
3.1.6 老年营养风险指数<99.837 的患者预后不良风险更高 尹克金等[15]的研究其使用老年营养风险指数作为评价营养不良的指标，结果发现营养不良的患者发生早期神经功能恶化的风险是正常营养状态患者的5.736 倍。其认为白蛋白卒中事件中发挥神经保护作用，例如降低血细胞比容、抑制毛细血管后微循环中各种细胞因子黏附等。而另一项Mate 分析结果显示低老年营养风险指数的患者相较于高的患者其预后不良的发生风险的提高了1.54 倍[16]。
3.2 列线图模型预测效能较好炎症及营养是脑卒中患者预后重要的病理生理基础[15，17]。本研究通过LASSO 回归筛选出年龄、是否合并慢性病、同型半胱氨酸、淋巴细胞与单核细胞比值、白蛋白与球蛋白比值、老年营养风险指数等指标。多因素分析后构建的列线图模型结果直观简要，有利于临床推广应用。模型使用的指标均为临床常用且便于采集，使得该模型实用性与便捷性较好。相关医护人员可在患者入院后应用该模型进行评估，对于有较高预后不良风险的患者采取必要的预防措施，例如进行健康宣教，加强营养支持，增加实验室检查等；
而低风险患者可以减少不必要的措施，进而降低患者经济负担与减少医护人员工作量。
综上所述，本研究使用炎症及营养指标基于LASSO 回归建立的列线图模型具有良好的预测效能，可为医护人员筛查急性缺血性脑卒中预后不良的高危人群、指定干预策略提供指导。但本研究模型仅进行了内部验证，尚需在临床进行外部验证证明其科学性与可行性。
[致谢] 感谢华北理工大学公共卫生学院武建辉老师对本研究统计学方法和数据结果的指导和审核。
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