陆岳, 晁晓峰, 张奇, 苗发安, 范月超
肢端肥大症是一种由生长激素(growth hormone,GH)和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)分泌过多所导致的慢性进展性疾病。据国外报道其患病率为(2.8～13.7)/10.0万,男女间无明显差异,其中超过95%的肢端肥大症患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致[1]。手术被认为是垂体GH腺瘤的首选治疗方式,随着内镜技术的发展和普及,内镜下经鼻蝶手术已逐渐成为垂体腺瘤的主要治疗手段[2-3]。肢端肥大症的缓解标准在过去几年发生了显著变化,结合国内外垂体GH腺瘤研究进展和我国国情,2021版《中国肢端肥大症诊治共识》将以往肢端肥大症生化缓解标准中的“空腹或随机血清GH<2.5 μg/L”改为“空腹或随机血清GH<1.0 μg/L”,提出了一种新的、更严格的缓解标准[4]。本研究回顾性分析采用神经内镜治疗的90例垂体GH腺瘤患者的临床资料,术后依据2021版专家共识中的生化缓解标准来评估患者术后缓解率,结合手术和内分泌学结果,探讨术后生化缓解的危险因素。
1.1 一般资料 收集2017年3月至2022年6月徐州医科大学附属医院收治的90例垂体GH腺瘤患者的临床资料。纳入标准:术前确诊肢端肥大症、术后病理证实垂体GH腺瘤;手术方式为内镜下经鼻蝶手术。排除标准:既往垂体手术史者;术前接受药物或放射治疗者;检查及资料记录不全者。90例患者中,男41例,女49例,年龄15～67(44.6±12.1)岁;所有患者均有不同程度的肢端肥大面容的改变,头痛者33例,视力模糊者21例,月经紊乱者2例;既往高血压史者14例,糖尿病史者19例;所有患者术后随访3～63个月,依据2021版《中国肢端肥大症诊治共识》[4]中生化缓解标准,判断患者术后是否获得生化缓解。
1.2 内分泌学评估 患者术前行完整激素水平测定,包括空腹或随机GH水平、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)-GH谷值和IGF-1水平等。患者术后第1天、1个月、3个月、6个月、12个月,以及以后每年进行空腹或随机GH和IGF-1水平测定,必要时行OGTT-GH抑制试验。肢端肥大症诊断标准:①血清IGF-1高于与年龄、性别匹配的正常范围;②OGTT-GH谷值≥1.0 μg/L。术后生化缓解标准:①血清GH水平下降至空腹或随机GH<1.0 μg/L(如GH≥1.0 μg/L,需行OGTT-GH抑制试验),OGTT-GH谷值<1.0 μg/L;②血清IGF-1水平下降至与年龄、性别匹配的正常范围。90例患者术前GH中位数为18.1(2.5,40.0)μg/L,IGF-1为179.0～1324.0(733.7±219.1)μg/L。
1.3 影像学评估 于术前和术后使用1.5/3.0T磁共振成像(MRI)对患者进行影像学评估。根据术前肿瘤最大直径分3类:微腺瘤(<1 cm)、大腺瘤(1～3 cm)、巨大腺瘤(>3 cm);依据Knosp分级、肿瘤组织是否侵犯颈内动脉下间隙,以及肿瘤包绕颈内动脉所成角度是否超过135°几个方面评估肿瘤对海绵窦的侵袭性。术后3、6、12个月,以及以后每年进行垂体MRI随访。90例患者中,大腺瘤75例,巨大腺瘤15例;Knosp 0级20例,1级20例,2级24例,3级16例,4级10例;肿瘤侵犯颈内动脉下间隙23例,未侵犯67例;肿瘤包绕颈内动脉角度<135°者55例,≥135°者35例。
1.4 手术方法 经右侧鼻腔暴露蝶窦开口,自蝶窦开口至后鼻孔处切开壁黏膜,形成带蒂黏膜瓣。打开蝶窦前壁,去除鼻中隔1 cm骨质,鞍底开窗,切开硬膜;沿(假)包膜进行分离,达到全切,否则分块去除肿瘤。用人工生物胶及黏膜瓣修补鞍底,对出现脑脊液漏者进行修补,术闭常规行腰大池置管引流。术后将标本送病理学检查。
2.1 手术结果 90例垂体GH腺瘤患者的手术均成功,其中术中可见明显假包膜者17例,均行完整假包膜切除;术中脑脊液漏者14例,均为低流量漏,予以明胶海绵填塞加人工硬膜修补。术后并发症:脑脊液漏者5例,予以保守治疗后治愈;术后脑膜炎者2例,予以抗感染及脑脊液引流后治愈;一过性尿崩症者8例;嗅觉障碍者28例(6例嗅觉减退,22例嗅觉丧失),术后随访6例术后嗅觉减退者嗅觉恢复正常,22例嗅觉丧失者中仍有10例嗅觉丧失;无1例死亡。术后病理学检查均提示GH腺瘤(+),根据2017年WHO分类标准[5],Ki-67指数≥3%提示肿瘤可能为高侵袭性垂体腺瘤,本组共有23例高侵袭性腺瘤。患者术后第1天的GH中位数为1.7(0.1,39.2)μg/L,IGF-1为180.0～1259.0(582.1±228.5)ng/ml,均较术前下降,随访结束时,有47例(52.2%)患者获得生化缓解,为生化缓解组,余43例为生化未缓解组。
2.2 术后生化缓解组与生化未缓解组患者的临床资料比较 术后生化缓解组患者的术前GH水平以及巨大肿瘤、Knosp分级3～4级、肿瘤包绕颈内动脉角度≥135°患者比例低于生化未缓解组,差异有统计学意义(P<0.05);两组的年龄、性别、术前IGF-1水平、肿瘤侵犯颈内动脉下间隙、术中存在明显假包膜及Ki-67差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。
表1 术后生化缓解组与未缓解组患者的临床资料比较 [例(%)]
2.3 术后生化缓解的影响因素分析 以术后是否生化缓解为应变量(是=1,否=0),以表1中单因素分析有统计学意义的指标为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示术前高GH水平及肿瘤包绕颈内动脉角度≥135°是术后生化缓解的独立危险因素(P<0.05),见表2。
表2 术后生化缓解影响因素的多因素Logistic回归分析
手术作为垂体GH腺瘤的首选治疗方法,其治疗目标是快速消除或缩小腺瘤,降低GH和IGF-1水平,改善患者症状和并发症[6]。GH和IGF-1高水平可导致多种全身并发症,例如高血压、心肌病、糖尿病、睡眠呼吸暂停和关节炎等,严重降低患者的生活质量,甚至减少患者的寿命,因此,垂体GH腺瘤治疗的关键是使GH、IGF-1水平恢复正常,达到生化缓解[7]。有研究报道,内镜治疗垂体GH大腺瘤术后生化缓解率为43.7%～72.2%[8-10],依据2021版共识中的生化缓解标准,本研究中90例垂体GH腺瘤患者术后生化缓解率为52.2%(47/90),与文献报道基本一致。
术前GH水平是垂体GH腺瘤术后生化缓解的重要影响因素。Taghvaei等[10]研究表明,术前GH水平能很好地预测患者术后是否缓解;Anik等[11]分析了1997—2016年401例垂体GH腺瘤患者手术结果,结果显示,术前GH水平愈高的患者,术后获得缓解的可能性愈小。本研究发现生化缓解组术前GH水平较未缓解组低,多因素回归分析显示术前GH水平高是术后生化缓解的独立危险因素。然而,关于术前IGF-1与术后缓解是否有关尚存争议,Unal等[12]认为术前高IGF-1水平是术后缓解的独立危险因素,但本研究中并未得到证实(P=0.974),Shen等[13]及Mohseni等[14]亦认为术前IGF-1与术后缓解无关,这可能是由于不同研究纳入患者的数量及随访时间不同导致。
肿瘤大小与术后生化缓解率相关,微腺瘤术后缓解率高于大腺瘤[8-9]。本研究中所有患者均为大腺瘤或巨大腺瘤,其中大腺瘤术后生化缓解率为57.3%(43/75),巨大腺瘤26.7%(4/15),差异有统计学意义,但多因素回归分析结果显示肿瘤大小并非是术后生化缓解的影响因素,这可能是因为对于大部分大腺瘤而言,较大的肿瘤体积对周围组织多是推挤而非侵犯,手术切除这部分肿瘤难度并不大,因此肿瘤大小并不是术后生化缓解的决定因素。而Shen等[13]通过分析162例肢端肥大症患者手术结果发现,与肿瘤的大小相比,肿瘤的侵袭性更能预测术后的缓解情况。本研究主要通过判断海绵窦是否受到侵犯来评估肿瘤是否具有侵袭性,结果显示,非侵袭性腺瘤术后缓解率(68.8%)高于侵袭性腺瘤(11.5%),差异有统计学意义,当肿瘤Knosp分级大于3级时,提示肿瘤可能侵犯海绵窦内侧壁,手术切除难度大,患者术后不易获得生化缓解[15]。但本研究行多因素回归分析结果显示Knosp分级并不是术后生化缓解的独立影响因素,其原因可能是一些Knosp级别较高的患者,特别是Knosp 3级患者,尽管肿瘤生长范围超过了外切线,但肿瘤与海绵窦内侧壁的关系仅仅是推挤或是呈指样突入海绵窦,而非真正的侵袭,内镜直视下较容易切除这部分肿瘤。
另外,肿瘤包绕颈内动脉程度也是评估肿瘤侵袭性的重要指标。Vieira等[16]研究发现,当肿瘤包绕颈内动脉超过45%时,提示海绵窦受到侵袭。Chang等[17]也报道海绵窦受到侵袭的可靠指标是肿瘤包绕颈内动脉超过69%,当其小于28%时提示肿瘤侵犯海绵窦的可能性较小。为了更为直观地测量颈内动脉受包绕程度,江常震等[18]通过测量肿瘤包绕颈内动脉角度(阈值为135°)来衡量侵袭程度,其敏感度、特异度分别为88.9%、84.1%。本研究结果显示,肿瘤包绕颈内动脉角≥135°是术后生化缓解的独立危险因素。
侵袭性腺瘤破坏正常解剖结构,向上突破鞍膈压迫视神经甚至突入三脑室;向下侵及鞍底骨质和硬膜;向鞍旁侵犯海绵窦包绕颈内动脉,压迫窦壁神经[19],特别是侵及海绵窦区的肿瘤,在无神经导航等工具辅助下,手术切除靠近颈内动脉、侵及海绵窦深处肿瘤组织难度较大,容易损伤重要结构,术后缓解情况难以达到满意效果[20]。按照以往经验,假包膜切除能够提高手术治愈率,减少术后复发[11],但对于一些较大的肿瘤,由于肿瘤的侵袭破坏作用,假包膜往往不完整,假包膜切除技术难度较大。本研究中所有患者均为大腺瘤或巨大腺瘤,具有明显假包膜者共17例,因此对大部分患者采用传统分块切除方法。结果显示有无明显假包膜肿瘤患者的术后缓解率差异无统计学意义,考虑可能是一些侵袭性肿瘤虽然存在明显假包膜,但肿瘤组织已经透过包膜向周围呈隐匿性侵袭[21]。Nagata等[22]提出,对于侵袭性肿瘤特别是功能性垂体腺瘤,不仅要切除完整的包膜,还要切除包膜以外的肿瘤组织,特别是海绵窦内侧壁,以达到更好的生化缓解率,减少复发。本研究中采用此类手术的患者较少,未做相关分析,关于海绵窦内侧壁切除是否能够提高患者术后生化缓解率还需进一步验证。
此外,术者的经验对手术的成功也起着重要作用。Honegge等[23]指出,经验较少的临床中心术后平均缓解率为77%,而以往做过较多病例的中心平均缓解率可达91%。Goyal-Honavar等[24]开展的大型回顾性研究发现,对于同一个术者而言,随着外科操作经验的增加,其手术缓解率随之增加,术后并发症发生率更少。对于复杂的垂体GH腺瘤患者,建议选择经验丰富的大型临床中心进行手术。
综上所述,本研究发现术前GH水平较高、肿瘤包绕颈内动脉角度≥135°是垂体GH腺瘤术后生化缓解的危险因素;对于侵袭性腺瘤,单纯手术治疗可能达不到预期效果,往往需要联合药物和放射等综合性治疗。但本研究也存在一些局限性,为小样本单中心研究,样本量相对较少,其次所纳入的研究因素多为肿瘤的自身特征,尚未对手术技术进行分析。因此,在新的缓解标准下,关于垂体GH腺瘤术后实际生化缓解率及其影响因素,仍需大样本、多中心研究进一步论证。
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