石翠翠,徐正婕,周惠清,范建高
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN) 导致血细胞增加、血液高凝,是非肝硬化门静脉海绵样变性的重要病因。JAK2V617F基因突变可以帮助诊断MPN。我们报道1例JAK2V617F基因突变阳性的MPN患者发生门静脉海绵样变性(cavernous transformation of the portal vein,CTPV)。该例患者脾脏显著肿大,一方面是由于骨髓增殖性疾病本身的原因,另一方面是由于PVCT、门脉高压和脾脏淤血造成,表现为外周血血细胞计数基本在正常范围,亦是血细胞增殖和脾脏对血细胞的处理增加的共同作用的结果。抗凝治疗效果差,而应以预防食管曲张静脉破裂出血(EVB)为主。
患者女,36岁。因“发现门静脉海绵样变性3年”于2022年7月25日收住我科。患者于2019年1月首次出现解黑便,量少,无呕血。当时查外周血白细胞为3.6×109/L,红细胞2.66×1012/L,血红蛋白79 g/L,血小板164×109/L。网织红细胞为5.8%。凝血酶原时间16.2秒。肝功能指标正常。胃镜检查可见胃腔内大量鲜血,充分吸引后可见胃底静脉曲张,血管上有活动性出血,反复吸引可见持续出血。行内镜下胃底曲张静脉硬化剂联合组织胶注射治疗。腹部超声提示脾脏肿大(脾厚6.6 cm,肋下长8.9 cm),门静脉海绵样变性,门静脉主干内栓子,脐静脉重新开放,肠系膜上静脉栓子,脾静脉增宽(脾静脉直径为1.1cm)。为排查门脉海绵样变性的病因,行外周血JAK2基因突变检测,结果提示JAK2(V617F)基因突变。2019年2月～2020年12月患者至全国多家医院就诊,骨髓活检提示骨髓增生明显活跃(约80%),粒红巨三系细胞增生伴红系比例略增高。网状纤维染色为MF-0级。骨髓JAK2基因V617F突变阳性。诊断为JAK2V617F基因突变阳性MPN。给予芦可替尼(ruxolitinib)口服治疗5个月,复查腹部超声未见脾脏明显缩小,遂停药。2017年体检发现脾肿大,当时血常规指标不详。入院查体:腹软,肝肋下未触及。脾肋下I线10 cm,II线12 cm,III线0 cm。移动性浊音阴性。全血细胞计数:白细胞3.02×109/L ,红细胞 4.00×1012/L,血红蛋白118 g/L, 血小板150×109/L,网织红细胞3.6%。凝血酶原时间18.2 s。血白蛋白37.1 g/L,转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶和胆红素均在正常范围。Fibroscan检测的脂肪衰减参数为230db/m,肝脏硬度为8.8 kPa。腹部超声:门静脉海绵样变,脾脏约206.3×55.3 mm,脾门处脾静脉增宽(图1)。腹部CTA:门静脉海绵样变性,伴多发侧枝形成,食管胃底静脉曲张,脾肿大,脾裂增宽(图2)。2022年7月29日行胃镜检查提示胃底静脉曲张,进一步行胃底静脉曲张硬化剂(EIS)治疗(图3)。请血液科会诊,考虑骨髓增殖性疾病,目前血常规基本正常,建议随访。逐渐开放饮食,病情好转出院。嘱定期复查胃镜,避免外伤。
图1 腹部彩色多普勒超声检查表现 肝门部血管迂曲;肝门部入肝血流(红色);脾门部血管;脾门部离脾向肝血流(蓝色,左至右)
图2 腹部CTA和门脉三维成像 提示肝门部、胆囊周围和胰头周围见多发迂曲血管影,门静脉主干增粗,内密度欠均匀。脾脏明显增大,脾裂增宽。增强后见食管下段、胃底部和周围明显强化迂曲的血管影
图3 胃镜下表现 食管中段、食管下段、胃底静脉曲张和EIS治疗胃底曲张静脉(左至右)
本文报道了一例JAK2V617F 基因突变阳性骨髓增殖性肿瘤相关的门静脉海绵样变性患者。骨髓增殖性肿瘤引发外周血细胞增加及血液高凝状态,导致门静脉血栓形成,进一步发展为门静脉海绵样变。
CTPV是各种原因造成门静脉主干或分支、完全或部分阻塞,导致血管内血流受阻,门静脉压力增高,机体为保证入肝血流,在门静脉主干周围形成大量的侧支血管而引起的疾病[1]。该病患者肝脏储备功能尚可,无肝性脑病等失代偿期表现。临床表现缺乏特异性,主要症状为门静脉高压所致,可出现反复消化道出血、不同程度腹水、黄疸、脾肿大和门脉性胆管疾病等。
按病因可将CTPV分为原发性和继发性两类。原发性主要是由于门静脉或其主要分支先天畸形所致。继发性包括血栓、肿瘤侵犯、门静脉炎等致门静脉血流受阻。门静脉血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)是CTPV的主要成因,而PVT的主要病因包括肝硬化、凝血功能异常、脾切除术后等。在不伴肝硬化的患者,PVT通常与机体高凝状态有关。
MPN是一类以一系或多系髓细胞(包括红系、粒系和巨核系)增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病,其特点是骨髓有核细胞增多,一般不出现成熟分化障碍[2]。MPN包括真性红细胞增多症(polycythemis vera, PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)。临床特点是外周血红细胞、粒细胞和血小板数量增多,而细胞形态相对正常,易并发血栓和重要器官的栓塞。JAK2V617F基因突变在MPN的诊断方面有重要意义[3]。JAK2V617F基因突变阳性的MPN患者具有较高的血栓形成风险[4]。
MPN是非肝硬化患者门静脉血栓的重要病因。2012年的一项Meta分析发现[5],MPN在布加综合征和门静脉血栓患者中的流行率分别是30%～45%和25%～40%。在门静脉血栓患者,MPN和 JAK2V617F基因突变的流行率分别是31.5%和27.7%。2019年来自西京医院的一项研究发现[6],布加综合征患者MPN的流行率只有6.3%,而在门静脉血栓患者中达到28.3%。血液系统所致的凝血异常与其他门静脉阻塞病因的一个关键区别是,其他常见的PVT病因引起的促凝状态通常是短暂的,而血液系统病因(比如MPN)一般是不可逆的血栓形成,是血栓形成的永久和持续的危险因素[7]。
本例患者脾脏显著肿大,一方面是由于骨髓增殖性疾病本身的原因,另一方面是由于门静脉海绵样变、门脉高压和脾静脉迂曲导致脾脏淤血所致。故患者服用芦可替尼(JAK家族的选择性抑制剂,治疗骨髓纤维化)治疗后脾脏并没有明显缩小。脾脏的一个主要功能和作用是吞噬衰老的血细胞。当脾肿大和脾功能亢进时,其处理血细胞的功能增强,往往引起血细胞减少。而该患者的血常规提示血细胞计数基本在正常范围内。骨髓增殖性肿瘤本身使得外周血细胞数量显著增加,但是,门静脉高压和脾脏淤血导致脾脏显著肿大,对血细胞的破坏也相应增加。故患者外周血红细胞和血小板计数基本在正常范围,而没有真性红细胞增多症或原发性血小板增多症的外周血表现。肝脏外科亦不建议该患者行脾脏切除。但需要注意的是,肿大的脾脏存在潜在的自发破裂的风险,需要叮嘱患者避免外伤和剧烈碰撞,加强防护。
从治疗上讲,该患者目前血常规“基本正常”,骨髓增殖和脾脏对血细胞的破坏达到“相对平衡”的状态,血液系统疾病暂不需要特殊处理。治疗CTPV的目的旨在解除或缓解门脉高压,改善肝脏供血,预防或治疗消化道出血。应用抗凝治疗CTPV是否有效尚未达成共识。长期抗凝治疗JAK2V617F基因突变所致的门静脉血栓患者的疗效不容乐观。本例患者目前的治疗包括预防曲张静脉破裂出血,主要治疗方法包括药物治疗、内镜治疗、外科治疗和介入治疗。临床研究表明,在控制曲张静脉急性出血和预防曲张静脉破裂出血方面,胃镜下套扎和硬化剂治疗都是有效的治疗方法。
综上所述,CTPV的一类病因是血液系统疾病导致的凝血异常,比如骨髓增殖性肿瘤。对于CTPV患者,建议完善JAK2V617F等基因检测以明确病因,排查血液系统疾病。该类患者接受抗凝治疗效果不乐观,而应以预防曲张静脉破裂出血为主。
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