何学元,马建勋,杨屹立,张 敏,潘新民
原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是具有起病隐匿、病情进展缓慢等特点的肝内胆汁淤积性疾病,多见于中老年女性[1, 2]。在现阶段,对PBC的发病机制研究成为热点,遗传和环境因素等综合作用导致的自身免疫反应是发病的主要原因[3]。PBC患者初期无典型的症状,随着病情进展,患者以黄疸、皮肤瘙痒、食欲降低和血清抗线粒体抗体阳性等表现为主。若诊治不及时,PBC可进展为肝硬化和肝功能衰竭[4, 5]。目前,以改善临床症状、促进肝功能恢复和阻止疾病进展是治疗PBC的主要目的。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)能有效阻止肝组织病理学病变进展、改善生存质量。研究显示,UDCA作为一线治疗药物,部分患者对其治疗应答效果并未达到预期[6]。有关PBC临床诊疗指南认为布地奈德可作为治疗UDCA不应答的非肝硬化PBC患者的治疗药物之一[7]。UDCA联合布地奈德能改善PBC患者血清肝酶学和延缓组织学进展[8]。本研究应用布地奈德治疗对UDCA治疗不应答的非肝硬化PBC患者,观察了疗效及血清氧化应激反应指标的变化,现报道如下。
1.1 一般资料 2019年2月～2022年2月我院收治的PBC患者76例,男12例,女64例;年龄为36～65岁,平均年龄为(49.5±6.7)岁。PBC诊断符合《原发性胆汁性胆管炎诊断和治疗共识(2015年)》[9]的标准,均经影像学和肝脏硬度测定(LSM)诊断,未发展至肝硬化的患者。纳入患者均接受UDCA治疗1年以上,评估为不应答(血清胆红素超过1 mg/dL或ALP或AST>1.5×正常值上限)。排除标准:①自发性细菌性腹膜炎、消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病;②对治疗药物不耐受者;③存在肝脏手术史、药物滥用史者;④近6个月行其他治疗者;⑤病毒性肝炎、药物性肝损伤、血色病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、自身免疫性肝炎、肝外胆管梗阻;⑥处于妊娠或哺乳期;⑦存在心血管、内分泌、泌尿或呼吸系统严重疾病;⑧精神疾病、认知功能严重障碍。采用随机数字表法将患者分为对照组38例和观察组38例,两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性。患者签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核、通过。
1.2 治疗方法 给予对照组UDCA(安徽云鹏制药有限公司,H34022404)15 mg.kg-1.d-1,分2次口服,连续治疗观察24 w;观察组在此治疗基础上联合布地奈德(阿斯利康公司)3 mg口服,2次/d,连续治疗观察24 w。
1.3 指标检测 使用日立公司的7600型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用ELISA法检测血清白细胞介素-2(interleukin, IL-2)、IL-6、IL-10、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、血红素加氧酶-1(hemeoxygenase-1, HO-1)和核因子相关因子2(nuclear factor-related factor 2,Nrf2,上海科华生物技术公司);采用免疫比浊法检测血浆免疫球蛋白M(immune globulin M,IgM)、IgG和IgA(欧蒙医学实验诊断公司)。
2.1 两组肝功能指标比较 入组时,两组血清ALT、TBIL、GGT和ALP水平无统计学差异(P>0.05);在治疗24 w末,观察组血清TBIL、GGT和ALP水平显著低于对照组(P<0.05,表1)。
表1 两组肝功能指标比较
2.2 两组血清细胞因子水平比较 入组时,两组血清IL-2、IL-6和IL-10水平无统计学差异(P>0.05);在治疗24 w末,观察组血清IL-2和IL-10水平显著高于,而血清IL-6水平显著低于对照组(P<0.05,表2)。
表2 两组血清细胞因子水平比较
2.3 两组血浆免疫球蛋白水平比较 入组时,两组血浆IgM、IgG和IgA水平无统计学差异(P>0.05);在治疗24 w末,观察组血浆IgM、IgG和IgA水平显著低于对照组(P<0.05,表3)。
表3 两组血浆免疫球蛋白水平比较
2.4 两组血清氧化应激指标比较 入组时,两组血清MDA、SOD、HO-1和Nrf2水平无统计学差异(P>0.05);在治疗24 w末,观察组血清SOD、HO-1和Nrf2水平显著高于对照组,而血清MDA水平显著低于对照组(P<0.05,表4)。
表4 两组血清氧化应激指标比较
PBC会影响肝内小叶间胆管功能,引起小胆管非化脓性炎症,导致肝内胆汁淤积,使肝细胞内堆积大量胆汁酸,促进炎症介质大量释放,而炎症介质水平增加又会提高活性氧含量,导致氧化剂侵入肝细胞,加重肝内细胞氧化应激反应,从而造成胆管上皮细胞和肝脏细胞损伤[10, 11]。胆管功能损伤又会增加胆汁淤积程度,最终形成恶性循环,加重PBC病情进展。在PBC晚期,患者还会出现失代偿期肝硬化的表现,如大量腹水、门脉高压症、脾肿大等,严重者甚至发生肝衰竭。现阶段,临床治疗PBC以促进胆汁排泄、抗纤维化和免疫调节的综合方案为主。UDCA可以改善胆汁分泌及排泄,从而保护肝细胞功能[12]。美国食品药品监督管理局将UDCA批准作为PBC的一线药物。UDCA具有抗氧化、抗炎和免疫调节等作用,属于非细胞毒性的亲水性胆酸分子[13]。UDCA作为胆汁代谢调节药物,能促进胆管细胞及肝细胞功能恢复,加快内源性胆汁酸排泄,避免疏水性胆汁酸对胆管细胞的损伤[14, 15]。近年来的研究表明,UDCA能有效改善PBC患者胆汁淤积程度,改善肝功能,控制病情进展,延缓组织学病理病变,从而延长生存时间[16]。但30%～40%患者对UDCA治疗的生化学应答较差,而UDCA不应答患者进展为肝硬化的风险增加,生存率降低[17]。有诊疗指南推荐将布地奈德作为治疗PBC的药物,用于治疗对UDCA不应答的非肝硬化PBC患者[18]。
本研究发现,在治疗24 w末观察组GGT、TBIL、ALP水平显著低于对照组,表明应用布地奈德治疗UDCA不应答的非肝硬化PBC患者能促进肝功能的恢复。本研究还发现,随着肝功能指标恢复,观察组血清IL-2、IL-6、IL-10水平显著改变,提示布地奈德治疗UDCA不应答的非肝硬化PBC患者能调节细胞因子表达,改善机体炎症反应。布地奈德具有半衰期长、生物利用度高等优点[19]。布地奈德作为高效糖皮质激素,具有良好的抗炎作用,可以减少前列腺素释放,改善炎症因子合成及释放,降低炎症因子含量,减轻胆管上皮细胞炎性损伤,从而避免加重肝功能损伤。既往研究结果也证实,布地奈德能抑制IL-6等炎症因子水平,保护胆管上皮细胞[20]。PBC属于自身免疫性疾病,会影响患者体液及细胞免疫功能。有报道显示免疫球蛋白在PBC病情进展过程中起着免疫损伤和免疫调节作用[21, 22]。本研究还发现,观察组血浆IgM、IgG、IgA水平显著低于对照组,说明布地奈德治疗UDCA不应答的非肝硬化PBC患者能调节患者免疫功能状态。一般认为,布地奈德可以有效稳定PBC患者病情,避免机体炎症反应加重,缓解体液及细胞免疫功能损伤,从而降低免疫球蛋白水平。
临床研究显示,由于PBC患者自身免疫功能紊乱易发生炎症应激反应,破坏机体氧化及抗氧化平衡,导致机体处于过氧化状态,释放过量活性氧等氧化产物,从而引起肝细胞及肝内小胆管损伤,促进肝细胞凋亡,加重病情进展[23, 24]。因此,现阶段治疗PBC时会考虑如何缓解机体氧化应激状态。HO-1和Nrf2通路与慢性肝病的发生发展密切相关。PBC患者胆汁酸含量远高于健康人群,过量胆汁酸会引起机体氧化应激反应,产生脂质过氧化物,造成Nrf2通路激活[25]。Nrf2受氧化应激信号影响能结合抗氧化反应元件,从而影响Nrf2相关通路下游抗氧酶HO-1的表达,从而发挥抗炎及抗氧化作用,避免肝细胞损伤。可见,氧化应激是PBC发病的重要因素,检测血清MDA、SOD、HO-1和Nrf2水平对评估布地奈德治疗能缓解UDCA不应答的非肝硬化PBC患者的效果具有重要价值。
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