赵 景,何秀波,谌瑾寰
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是影响全球公共卫生安全的肝病之一,发病率仍较高[1,2]。CHB患者反复或长期存在慢性肝实质性炎症,激活机体过度修复反应,诱导肝纤维组织增生,导致CHB发展为肝纤维化和肝硬化。早期识别、监测和干预是改善患者预后的积极的研究方向。目前,经皮肝穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准,但患者依从性差,反复进行有一定的困难[3,4]。γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltransferase,GGT)/血小板(platelet,PLT)比值(GPR)是评估肝功能的常用指标,可反映肝区病变进展状态,尤其在肝纤维组织增生修复过程中肝内合成功能亢进或胆汁排除受阻阶段,血清GGT水平可呈现明显的升高状态。在CHB向肝硬化进展阶段,肝内门静脉压力逐渐升高,可引起脾脏充血肿大,导致脾功能亢进和血小板计数下降,进而导致GGT/PLT比值水平升高,但应用血液指标评估肝实质病变的准确性较差[5,6]。肝脏剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)是无创性评估肝组织病变的影像学诊断方法,可有效反映肝实质性病变状态,但无法评估肝组织细胞损伤的微观状态。SWE与GGT/PLT比值可协同互补,用于临床诊断[7,8]。本研究以组织病理学检查为金标准,分析了SWE联合GGT/PLT比值诊断CHB患者肝纤维化的价值,现报道如下。
1.1 一般资料 2021年2月～2022年12月我院收治的CHB患者130例,女性45例,男性85例;年龄为32～62岁,平均年龄为(37.13±5.79)岁。诊断符合中华医学会感染病学分会和肝病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]的标准。排除标准:(1)酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病或遗传代谢性肝病;(2)肝硬化;(3)肝脏恶性肿瘤;(4)妊娠或哺乳期妇女;(5)合并心脑血管疾病。本研究经我院医学伦理委员会审核、通过,患者签署知情同意书。
1.2 血清和血液指标检查 使用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化分析仪检测血清GGT(上海艾博生物科技有限公司);常规检测全血PLT计数(上海钦诚生物科技有限公司),计算GGT/PLT比值=(GGT/正常参考值上限U/L)×100/PLT计数(×109/L)[10]。
1.3 SWE检查 使用上海寰熙医疗器械有限公司生产的LOGIQ型超声诊断仪及其配套设备完成SWE检查,探头频率为1～6 MHz。患者取仰卧位,上肢抬高至头部,充分暴露肝区。常规使用二维超声检查确定肝脏病变,切换SWE模式。嘱患者屏气3 s,完成检查。选择感兴趣区(region of interest,ROI),测量评估肝组织硬度的杨氏模量值,有效测量5次,取中位测量值。
1.4 肝活检 常规皮肤消毒、局部麻醉,在超声定位后,远离大血管位置,在超声引导下行经皮肝脏穿刺活检术,采集长度约2 cm的肝组织,在10%中型甲醛溶液中固定,送病理科检查。常规行石蜡包埋、HE染色和网状纤维染色。诊断符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[11]的标准。
2.1 病理学诊断情况 在130例CHB患者中,经肝组织学检查,诊断F0、F1、F2、F3和F4期肝纤维化分别93例、14例、8例、12例和3例,其中显著性肝纤维化23例。
2.2 不同肝纤维化分期的CHB患者GGT/PLT比值和杨氏模量值比较 F4/F3/F2期肝纤维化患者GGT/PLT比值和杨氏模量值显著大于F1期或无肝纤维化患者,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。
表1 不同肝纤维分期患者GGT/PLT比值和杨氏模量值比较
2.3 GGT/PLT比值和杨氏模量值与病理学诊断的一致性分析 经AUROCs分析,确定两指标的最佳截断点,结果显示,GGT/PLT比值、杨氏模量值或两者联合诊断CHB患者肝纤维化与组织病理学诊断结果一致性较好(Kappa=0.42,Kappa=0.50和Kappa=0.63,P<0.05)。
2.4 GGT/PLT比值和杨氏模量值诊断CHB患者肝纤维化的效能情况 经AUROCs分析显示,GGT/PLT比值联合杨氏模量值诊断CHB患者显著性肝纤维化的效能显著优于单一指标诊断 (P<0.05,表2、图1)。
表2 GGT/PLT比值和杨氏模量值诊断CHB患者肝纤维化的效能情况
图1 GGT/PLT比值和杨氏模量值诊断CHB患者肝纤维化的AUROCs分析
肝纤维化是CHB向肝硬化过渡过程中的可逆性病变。完善CHB患者肝纤维化的监测诊断对改善患者预后具有重要的价值[12]。经皮肝活检作为目前诊断肝纤维化的金标准,虽具有较高的灵敏度和特异度,但患者依从性差。因此,开展无创性诊断肝纤维化的方法是近些年研究的热点。目前,针对肝纤维的无创性诊断主要集中在血液和影像学相关指标的研究。相关研究报道[13,14],虽然血液指标可评估CHB向肝纤维化进展及肝纤维化病变进展的严重程度,但机体其他炎症反应或应激创伤等同样可能引起血液指标的波动,且缺乏对肝脏实质性病变的客观判断。影像学检查常用于各类肝病的辅助诊断,能够客观评价肝区实质性病变[15]。因此,筛选并联合高敏性的影像学诊断和血液指标检测方法,将有助于提高CHB患者肝纤维化的准确诊断。
SWE作为影像学诊断的常用方法,运用弹性成像技术,通过发射多点聚焦的声辐射力脉冲,获取肝脏组织的剪切波图像,以杨氏模量值的形式表述,诊断方法简便且快速。早期研究结果显示,在肝硬化背景下SWE对肝实质内良恶性结节的辅助鉴别诊断有帮助[16,17]。以肝活检病理学诊断为金标准,应用声辐射力脉冲成像技术诊断肝纤维化有较高的效能[18]。相对于瞬时弹性成像技术,SWE取代了专用设备,弥补了部分基层医院单位设备不全的缺陷,临床应用前景优越。GGT/PLT比值则是评估CHB患者病情的血液学指标。应用GGT/PLT比值诊断CHB患者肝组织纤维化分期表现最佳,其AUROCs为0.683[19]。本研究选择SWE联合GGT/PLT比值作为诊断CHB患者肝纤维化的影像学和血液指标,结果显示,随着肝纤维化程度的加重(病理学分期F0～F4),患者GGT、GGT/PLT比值和杨氏模量值呈升高趋势,表明随着肝纤维化程度的增加,CHB患者这些指标发生了相应的变化,而杨氏模量值升高更为明显。研究分析CHB患者经SWE检查获得的杨氏模量值升高可能与肝纤维化后导致肝脏组织性质改变有关。随着肝纤维化程度的加重,导致肝组织应力和应变差距增加,从而导致杨氏模量值升高[20]。随着肝纤维化程度的加重,可导致肝胆系统功能失衡,胆汁无法正常排除,进而引起GGT水平升高。本研究经AUROCs分析结果显示,GGT/PLT比值和杨氏模量值在CHB患者肝纤维化的诊断效能均较高,且两者联合诊断效能高于单一指标诊断,进一步表明GGT/PLT比值和SWE检查可用于预测CHB患者肝纤维化程度,且联合诊断效能更高。此外,为进一步比较GGT/PLT比值和杨氏模量值诊断CHB患者肝纤维化的结果与病理学诊断的一致性,本研究对各指标诊断CHB患者肝纤维化的Kappa一致性分析发现,GGT/PLT比值和SWE单一或联合诊断CHB患者肝纤维化与病理学诊断的Kappa值均>0.4,进一步提示GGT/PLT比值和SWE在CHB患者肝纤维化诊断方面效能良好。
本研究存在一些不足之处,本研究为单中心研究,血清GGT水平和血小板计数变异比较大,可能影响了结果分析。后续研究仍需完善多中心大样本随机对照试验以佐证本研究结论,完善CHB患者肝纤维化无创诊断方法的可信性。
综上所述,应用GGT/PLT比值和SWE可用于辅助诊断CHB患者肝纤维化程度,且联合诊断效能更高,有一定的临床应用前景。
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