谭丹妮 喻 嵘 史留阳 刘 旭 刘 秀 王一阳
(1 湖南中医药大学中医学院,长沙,410208; 2 湖南中医药大学研究生院,长沙,410208; 3 中医方证研究转化医学湖南省重点实验室,长沙,410208)
慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)是一种在全球范围内流行的慢性肾脏实质损害性疾病[1],病理类型包括系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、微小病变型肾病,临床症状主要表现为蛋白尿[2]。疾病后期会出现钙磷代谢紊乱、贫血、酸碱平衡失调等并发症。这些并发症会导致患者生命质量下降,甚至危及生命[3]。此外,CKD具有“三高三低”的发病特点[4]。中医认为CKD病机为本虚标实,本虚以气虚,气阴两虚和气虚涉阳为主,涉及肺、脾、肾等多个脏腑,标实包括湿、热、毒、瘀、风等实邪[5-7]。然而,明清时期医学文献中并无“慢性肾脏病”记载,目前根据临床症状可将其归属于中医学“水肿”“关格”“癃闭”“虚劳”等范畴。本研究通过阅读《石山医案》《孙氏医案》《里中医案》《扫叶庄医案》《曹仁伯医案论》等127部明清时期中医古籍医案医话,收录符合纳入标准医案175例,提取医案中的症状、证素及处方用药等相关信息进行统计分析,归纳总结明清时期治疗CKD的用药特点与配伍规律,为现代中医临床治疗CKD组方用药提供参考和指导。
1.1 文献来源 医案资料主要来自《中华医典》第五版,同时结合《中国医籍大辞典》[8]、《中国中医古籍总目》[9]筛选出明清时期医案著作,共127部。
1.2 纳入标准 1)以“水肿”“石水”“虚劳”“腰痛”“尿血”“肾劳”“肾风”“关格”“癃闭”“溺毒”“肾水”“消渴”“劳淋”“淋证”“肾著(着)”等为诊断或者主症的明清医案、医话;2)医案文献有相对完整的症状和中药组成记录,如果只有处方名称,无中药组成者,可检索原著药物组成完善医案;3)多次就诊者,每诊次均作为一个新的医案录入。
1.3 排除标准 1)无法明确诊断的医案;2)治疗效果不明显类的医案;3)不同书籍中出现同一医家治疗同一患者的重复医案。
1.4 数据的规范与数据库的建立
1.4.1 数据库的建立 按照纳入与排除标准筛选后,提取医案中的症状、证素、药物等相关信息采用双人核对录入Microsoft Excel 2019软件建立数据库,双人录入差异<1%。
1.4.2 数据库的规范 1)中药名规范化:由于各个医家记录药名存在习惯与地域差异,为获得较为准确、客观的数据,本研究拟以2020年版《中华人民共和国药典》[10]、“十三五”规划《中药学》[11]作为参考标准,合并同类中药别名、错别字、省略词等,并统一名称,且不考虑炮制和产地对中药的影响,如“潼沙苑”“沙蒺藜”改为“沙苑子”,“熟半夏”“制半夏”改为“半夏”,“川附子”改为“附子”,“怀山药”改为“山药”等。
2)症状规范化:以“十三五”规划《中医诊断学》[12]及《证素辨证学》[13]作为症状描述的规范标准。主要包括合并多词一义的症状名;拆分一词多义的复合症状名;合并描述程度的症状名;保留具有鉴别诊断意义的阴性症状名。如“小便浑浊”“小溲浑浊如膏”“小便色白”“便浊”“小溲结块如脂”“小便浊腻”“小便淋浊”“小便白浊”等均规范为“尿浊”;“溺血”“溲赤”“小便赤”“血淋”等均规范为“尿血”;“面目、肢体、阴囊悉肿”拆分为“颜面水肿”“四肢水肿”“阴囊肿大”;“小便量少”“小便短少”等均规范为“少尿”。
3)证素、证型规范化:以《证素辨证学》[13]作为病位证素与病性证素的规范标准,同时结合《中医诊断学》[12]与《中医症状鉴别诊断学》[14],允许病位及病性证素缺失原则且遵循中医理论指导,将病位证素和病性证素进行组合。见表1。
表1 治疗慢性肾病部分规范证型和证素
1.5 数据分析 1)频次分析:将从符合纳入标准医案中提取的症状、病位证素、病性证素及中药组成录入Microsoft Excel 2019进行频次分析;2)聚类分析:采用SPSS Statistics 23.0统计软件对频次≥平均频次的中药进行系统聚类分析;3)复杂网络分析:使用IBM SPSS Modeler 14.0统计软件对频次≥平均频次的中药绘制复杂网络图;4)关联规则分析:使用IBM SPSS Modeler 14.0统计软件中Apriori算法进行关联规则分析;5)主成分因子分析:采用SPSS Statistics 23.0统计软件降维模块对频次≥平均频次的中药进行主成分因子分析,KMO检验和Bartlett球形检验进行适应型检验[15]。将可显示的最大链接数、弱链接上限和强链接下限设置为80、15、35,链接大小显示为强、正常、弱3个类型[15]。通过规则支持度、规则置信度的描述,可定量反映中医临床用药变量间相互影响的复杂关系,为中药复方的优化组合提供依据[16]。
2.1 中药频次分析 本研究纳入175例CKD医案,共涉及233味中药,累计药物使用频次为1 876次,平均药物使用频次为8次。使用频次<8次的中药为171味(447次),占比23.82%;使用频次≥8次的中药为62味(1 429次),占比76.17%。按照药物功效分类含补虚药(21味、473次)、利水渗湿药(11味、365次)、解表药(4味、67次)、清热解毒药(8味、228次)、止咳平喘化痰药(4味、43次)、安神药(3味、45次)、收涩药(3味、63次)、温里药(2味、55次)、理气药(2味、47次)、止血药(2味、17次)、祛湿药(1味、8次)、平肝熄风药(1味、18次)。高频中药包括茯苓、泽泻、甘草、熟地黄、牡丹皮、黄柏、白术。见表2。
表2 治疗慢性肾病用药频次
2.2 证素频次分析 本研究纳入175例CKD医案,涉及病位证素7个(肾、脾、膀胱、肺、肝、心、胃),病性证素16个(阴虚、阳虚、气虚、湿热、水停、气滞、津亏、痰湿、瘀血、燥热、血虚、寒湿、阳亢、风邪、痰热、痰饮)。见表3。病位证素累计频次共271次,出现频次较高的病位证素是肾(131次)、脾(70次)。病性证素累计频次共302次,出现频次较高的病性证素是阴虚、阳虚、气虚、湿热、水停。
表3 CKD病位病性证素频次及频率分布
2.3 症状频次分析 本研究纳入175例CKD医案,共涉及症状115个,累计症状出现频次567次,平均出现频次为5次。出现频次<5次的症状84个(136次),占比为23.98%;使用频次≥5次的药物共31个(431次),占比为76.01%。高频症状:尿浊,尿血,小便涩痛。见表4。
表4 CKD症状频次及频率分布
2.4 方药关联规则分析 使用IBM SPSS Modeler14.0中Aprior算法对使用频次≥8次的62味中药进行关联规则分析。最小支持度与最小置信度设置为10%、70%,得到24项二阶关联药对组合。见表5。提升最小置信度为90%,得到23项三阶关联药物组合。见表6。
表5 治疗CKD用药二阶关联规则分析(%)
表6 治疗CKD用药二阶关联规则分析(%)
2.5 方药复杂网络分析 选择阈值为总体百分比、强链接较粗,得到核心组方用药网络图。见图1。核心处方由熟地黄、泽泻、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、白术、陈皮、甘草组成,体现了补肾健脾、滋阴填精治法。选择阈值为绝对、强链接较粗,得到组方用药整体网络。见图2。
图1 治疗CKD核心组方用药网络
图2 治疗CKD用药整体网络
2.6 方药系统聚类分析 得到14个核心聚类组合。见表7。
表7 治疗CKD用药聚类分析结果
2.7 方药主成分因子分析 最终提取22组公因子。见表8。因子累计贡献率为71.14%。碎石图红点间连线坡度值代表因子重要程度。见图3。
图3 治疗慢性肾病用药因子分析碎石图
表8 治疗CKD用药因子贡献率(%)
进一步选择“旋转元件矩阵”生成旋转空间组件图,每个红点代表一个变量,红点的聚集程度代表各变量之间的亲密程度。见图4。
图4 治疗CKD用药旋转空间组件分布
CKD包括各种慢性原发性及继发性肾脏疾病,各种病因(水肿、淋证、消渴等)迁延日久,反复发作,病程较长[17]。吕仁和教授把CKD分为早中晚3期,早期为虚损期、中期为虚劳期、晚期为虚衰期[18],其病位在肾、脾二脏,以气虚、血虚、阴虚、阳虚为本虚,以湿热、水停、气滞、痰湿、瘀血等为标实,临床上多呈虚实夹杂、因虚致实的致病特点,病机为脾肾虚损,阳(气)损及阴或阴损及阳(气),最后发展为阴阳两虚,变生各种病理产物壅滞肾络。尿浊(74次)、尿血(32次)、小便涩痛(31次)为高频症状。CKD典型临床表现蛋白尿可归属于“尿浊”,蛋白尿也是导致肾功能衰退的重要因素之一。蛋白尿的发生与脾肾二脏虚损密切相关[19]。尿血、小便涩痛症状是血淋的典型表现,慢性肾小球肾炎可归属于中医学“尿血”“血淋”的范畴。慢性肾小球肾炎血尿的病机为气虚不能摄血,阴虚火旺或热邪炽盛,灼伤血络或瘀血内阻,血溢脉外,从而发为血尿[20],多以热、虚、瘀为基础病因,以脾肾亏虚为关键因素[21]。程丑夫教授认为,红细胞与蛋白质同属血中的精微物质,血尿是血中精微物质漏出的过程[22]。
用药频次≥平均频次的中药以补虚药、利水渗湿药、清热解毒药为主,高频中药是茯苓、泽泻、甘草、熟地黄、牡丹皮、黄柏、白术,主要作用是健脾利水渗湿、滋阴补肾填精、清热解毒燥湿,常用于水饮内停、脾肾亏虚、湿毒内蕴等证。茯苓作为使用频次最高的中药,现代网络药理学研究表明,茯苓可以发挥治疗糖尿病肾病作用的主要活性成分为氢化松苓酸,啤酒甾醇,常春藤皂苷元,去氢齿孔酸[23]。其中茯苓酸不仅可以通过下调白细胞介素-1α、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症介质的表达[24],还可以减少小鼠细胞外基质形成相关蛋白及mRNA表达,减轻肾脏组织损伤,保护肾脏[25]。
药物二阶关联规则中支持度、置信度最高的分别是山药→山茱萸、茯苓→山茱萸、泽泻→猪苓、茯苓→山药等药对组合,共同体现了补益脾肾、渗利水道的治法。山药具有良好的健脾益胃、养肺止咳、补肾涩精功效,最新研究报道山药有多种药理作用如抗氧化、抗炎、抗肿瘤等[26],对高血压、糖尿病等疾病有一定疗效。山茱萸具有补益肝肾、收涩固脱等功效,山茱萸中的环烯醚萜苷可以降低晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End products AGEs),改善肾小球系膜细胞异常增殖及细胞周期变化,修复AGEs或高糖所致Na+-K+-ATP酶活性,延缓糖尿病肾病的进展[27]。此外,以山药、山茱萸为后项的药对组合有10组,多与补气药、补血药、清热药、利水渗湿药配伍。研究发现,泽泻可以减缓CKD大鼠炎症反应及脂质代谢,对肾脏有一定保护作用[28]。猪苓化学成分中的麦角淄酮可以改善多不饱和脂肪酸代谢和肾纤维化蛋白,对慢性肾衰竭有较好的治疗作用[29]。三阶关联以茯苓、山药、山茱萸、牡丹皮、泽泻、熟地黄为前后项的药对组合有23组,与复杂网络核心组方主要成分一致,均属宋·钱仲阳《小儿药证直决》六味地黄丸的组成,此方由汉·张仲景《金匮要略》所载“肾气丸”减去桂枝、附子易干地黄为熟地黄化裁而来,主要针对肾阴、肾精不足证。大量药理研究表明六味地黄丸具有增强机体免疫、延缓衰老、抗疲劳、抗肿瘤、降血脂、降血压、降血糖、改善肾功能等作用[30]。此外,六味地黄丸(汤)能够减轻肾间质纤维化,被认为是目前临床运用治疗CKD的有效方剂[31]。
通过树状系统聚类共得到14类,其中聚类C1类从肾论治,其组成汉·张仲景《金匮要略》所载“肾气丸”易桂枝为肉桂,针对肾的阴阳两虚证。聚类C7从脾论治,其中黄芪、人参、当归大补脾气,柴胡、升麻都为升阳举陷,针对脾气虚损、升举无力导致精微物质流失的病机。研究已证实黄芪具有治疗蛋白尿[32]、修复肾脏损伤结构的作用[33]。聚类C5从肺论治,使用麦冬、天冬、天花粉、黄连、石膏等清热益气生津以滋肾水。CKD在脾、肾虚损的病机基础上,感受风邪,变生水饮、湿热、湿浊、瘀血等病理产物,形成“因虚致实”病机特点。聚类C2薏苡仁、萆薢、赤茯苓,利湿化浊;聚类C3黄柏、知母、阿胶、龟甲、血余炭、生地黄,滋阴降火、活血止血;聚类C4白术、陈皮、猪苓、桂枝、白芍、大腹皮、厚朴、桑白皮、杏仁、防己,燥湿健脾、行气利水;聚类C6、C8牛膝、车前子、滑石、海金沙、栀子、琥珀、小蓟、木通,清热利湿、引肾虚之火下行;聚类C9、C10、C11莲子、益智仁、沙苑子、五味子、牡蛎、沙参、石斛、远志、枸杞子,收敛固涩、补肾纳气,避免蛋白质等精微物质漏出,加固封藏作用;聚类C12从脾论治,生姜、半夏、大枣,调理脾胃,以后天滋先天。聚类C14杜仲补益肝肾,研究表明其药物发挥的作用机制可能是通过抑制结缔组织生长因子在肾小管上皮过度表达,延缓肾小管损伤,减轻肾间质纤维化[34]。
主成分因子分析与系统聚类分析是2种不同的数据统计方法,但二者可以得出相似的结果。因子分析不仅具有聚类的特点,还具有降维的特点。如D1与C1、D2与C4、D3与C7、D7与C2、D12与C6、D14与C9、D18与C10、D21与C11等组成基本相似,在此不再赘述其相同临床配伍意义。D6“黄柏-知母”药对主要功效为清热解毒、滋阴降火,反佐配伍少量肉桂,能促进黄柏、知母活性成分下调白细胞介素-1α、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白1及CXC趋化因子配体2等炎症介质的表达,抑制肾脏组织下游炎症介质免疫应答[35]。D4天冬、麦冬、天花粉、枇杷叶,益气生津止渴;D20党参、D22沙参,补气生津;D5阿胶、血余炭、龟甲,滋阴补血、活血化瘀;D10大枣、生姜,健脾和胃,体现了扶正固本、调补脾肾的治疗思路。D8琥珀、生地黄、当归,清热凉血止血;D9滑石、海金沙,清热利湿;D11小蓟、甘草、生地黄,清热凉血,体现了湿热在CKD致病过程中的重要作用。D16茯神、黄连,清心安神,可视为肾病病久不愈累及于心的治未病思想。
从上述特点总结明清时期各医家治疗CKD的思路,首先是治病求本,扶正为要。CKD病程长、病情反复,脾肾虚损的基础病机贯穿整个病情。因而,治病求本的关键即补益脾肾,填精固元。其次是针对兼证,对症治疗。CKD临床表现为虚实夹杂,最常见病理产物以湿热、水饮为主,进一步影响气血运行,导致气滞、血瘀等病机改变,随证治以清热解毒、渗利水道、祛湿化浊、补气行气、活血化瘀、解表祛风、温阳利水等。本研究基于明清各医家医案用药配伍规律的归纳分析,可为临床遣方用药和中药新药研发提供参考依据。此外,本研究未对药物剂量、舌象、脉象进行统计分析,且古籍医案证候分型存在主观判断因素,有一定局限性。
利益冲突声明:无。
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