李少良，胡蝶，柯贤胜，朱海霞
武穴市第一人民医院1肿瘤科，2产科，湖北 武穴 435400
子宫内膜癌属于上皮性恶性肿瘤，多见于围绝经期女性，早期无特异性症状，确诊时患者多已处于晚期，错过了最佳的治疗时机，预后较差[1]。尽早明确患者的疾病进展，才能在最佳时机对其开展针对性治疗，进而改善患者的预后[2]。目前，子宫内膜癌的发病机制尚未明确，有研究认为与基因表达异常、雌激素大量分泌密切相关[3-4]。内质网相关降解蛋白Derlin-1 和配对盒2（paired box 2，PAX2）在女性生殖系统恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。Derlin-1是临床公认的致癌基因，具有诱导肿瘤新生血管生成的作用；
PAX2属于细胞核器官早期发育的调控基因之一，具有促进肿瘤细胞增殖的作用[5-6]。基于此，本研究探讨Derlin-1和PAX2 在子宫内膜癌中的表达及与患者临床特征的关系，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2018年1月至2021年12月武穴市第一人民医院收治的子宫内膜癌患者。纳入标准：符合《子宫内膜癌诊断与治疗指南（第四版）》[7]中关于子宫内膜癌的诊断标准，经病理学检查确诊；
国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为Ⅰ～Ⅳ期。排除标准：合并其他恶性肿瘤；
合并免疫系统疾病；
妊娠期或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80 例子宫内膜癌患者，年龄28～68 岁，平均（44.66±4.26）岁；
FIGO 分期：Ⅰ期32 例，Ⅱ期26 例，Ⅲ期14 例，Ⅳ期8 例；
分化程度：高分化22 例，中分化42 例，低分化16 例；
病理学分级：G1级28 例，G2级27 例，G3级25 例。另选取同期武穴市第一人民医院收治的80 例子宫肌瘤患者，年龄27～70 岁，平均（45.11±4.13）岁。两组患者年龄比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。
1.2 免疫组化法检测Derlin-1 和PAX2 蛋白的表达情况
取子宫内膜癌患者的子宫内膜癌组织和子宫肌瘤患者的正常子宫内膜组织，5 μm 厚切片，滴入兔抗人Derlin-1 一抗（稀释浓度为1∶500）、兔抗人PAX2 一抗（稀释浓度为1∶500）和生物标记羊抗兔免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）二抗（稀释浓度为1∶1000），于室温下孵育4 h 后滴入辣根过氧化物酶，再次孵育30 min 后磷酸盐缓冲液（phosphate buffered solution，PBS）冲洗3 次，二氨基联苯胺（diaminobenzidine，DAB）显色后，苏木素复染8～10 s，中性树胶密封切片，显微镜下观察染色强度和阳性细胞所占比例。
判定标准：光学显微镜下随机取5个视野，每个视野计数100个细胞，染色强度和阳性细胞所占比例分别计分。无着色计0分，淡黄色染色计1分，棕黄色染色计2分，黄褐色染色计3分；
阳性细胞所占比例﹤10%计1 分，10%～50%计2 分，51%～80%计3 分，﹥80%计4分。将染色强度评分和阳性细胞所占比例评分相乘，≥4分判定为阳性，﹤4分判定为阴性。
1.3 统计学方法
采用SPSS 20.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；
计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；
Derlin-1 蛋白阳性表达的影响因素采用多因素Logistic 回归分析；
以P﹤0.05 为差异有统计学意义。
2.1 Derlin-1、PAX2 表达情况的比较
子宫内膜癌组织中Derlin-1、PAX2 蛋白阳性表达率均明显高于正常子宫内膜组织，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表1、图1）
图1 Derlin-1、PAX2蛋白在子宫内膜癌组织中的表达情况（免疫组化染色，×400）
2.2 不同临床特征子宫内膜癌患者子宫内膜癌组织中Derlin-1、PAX2 蛋白表达情况的比较
不同年龄、绝经情况、病理类型、肌层浸润深度、脉管浸润情况、病理学分级子宫内膜癌患者子宫内膜癌组织中Derlin-1 阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；
FIGO 分期为Ⅲ～Ⅳ期、分化程度为中低分化、淋巴结转移子宫内膜癌患者子宫内膜癌组织中Derlin-1 阳性表达率分别高于FIGO 分期为Ⅰ～Ⅱ期、分化程度为高分化、无淋巴结转移的患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。不同年龄、绝经情况、病理类型、FIGO 分期、肌层浸润深度、脉管浸润情况、分化程度、淋巴结转移情况、病理学分级子宫内膜癌患者子宫内膜癌组织中PAX2 阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表2）
表2 不同临床特征子宫内膜癌患者子宫内膜癌组织中Derlin-1、PAX2 蛋白表达情况的比较
2.3 Derlin-1 蛋白阳性表达影响因素的多因素Logistic 回归分析
将2.2 中差异有统计学意义的FIGO 分期、分化程度、淋巴结转移情况作为自变量，Derlin-1 蛋白表达情况作为因变量纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，FIGO 分期为Ⅲ～Ⅳ期、分化程度为中低分化、淋巴结转移均为Derlin-1 蛋白阳性表达的独立危险因素（P﹤0.05）。（表3）
表3 Derlin-1 蛋白阳性表达影响因素的多因素Logistic 回归分析
子宫内膜癌作为严重威胁女性生命健康的生殖系统恶性肿瘤，发病率逐年升高，若不及时治疗，极有可能引发不孕不育或子宫内膜异位性痛经等并发症，影响患者的生活质量[8-9]。因此，尽早确诊并根据其疾病严重程度及时对患者开展针对性治疗十分有必要。目前，临床认为子宫内膜癌的发生、发展与细胞增殖和凋亡密切相关，一旦人体的原癌基因或抑癌基因表达异常，其细胞增殖和凋亡周期也会随之失衡，最终加快肿瘤细胞的增殖，对肿瘤的生物学特征影响较大[10-11]。既往临床主要通过诊断性刮宫筛查该病，但该方法无法区分子宫颈腺癌和子宫内膜癌，误诊的可能性较大[12-13]。随着筛查技术的不断成熟，免疫组化法逐渐应用于临床，逐渐成为子宫内膜癌早期筛查的主要方法[14-15]。
Derlin-1是临床常见的癌基因，正常情况下可起到降解错误蛋白的作用，有助于减轻细胞的负担[16-17]。Derlin-1 主要定位于内质网膜中，可直接参与肿瘤细胞的信号转导和细胞凋亡过程，Derlin-1表达异常上调，患者体内的肿瘤细胞侵袭速度会随之加快，而Derlin-1 表达下调能够抑制肿瘤细胞的增殖，可见Derlin-1 表达与疾病严重程度密切相关[18-19]。此外，Derlin-1 还能通过与泛素结合酶E2C（ubiquitin-conjugating enzyme E2C，UBE2C）相结合的方式促使蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化增加，导致Derlin-1 异常表达，而Derlin-1 异常表达能够加快子宫内膜癌细胞的增殖和迁移，一定程度上加快了子宫内膜癌的进展速度，一旦子宫内膜癌进展至晚期，其低分化和淋巴结转移的可能性也会随之上升，且Derlin-1 表达越高，出现低分化和淋巴结转移的可能性也就越大，说明Derlin-1 表达上调能够加快子宫内膜癌的进展，促使其分化，进而加大淋巴结转移的可能性。
配对盒（paired box，PAX）是人体中普遍存在的发育调控基因家族，共9 个成员，PAX2是原癌基因，在正常组织中不表达或低表达，一旦表达即可加速细胞增殖，导致肿瘤细胞迅速增殖转移，加重肿瘤患者的病情[20-21]。相关研究显示，PAX2 多在宫颈、子宫内膜或生殖道等部位表达，通过细胞培养可发现，正常情况下子宫内膜中的PAX2 无法被活化，若雌激素分泌紊乱，PAX2 将会出现异常表达，可见PAX2 能够对子宫内膜癌的癌变情况进行调节，在子宫内膜癌诊断中具有辅助意义[22-23]。PAX2 一旦表达异常升高，人体内的细胞增殖速度会加快，极易引发多器官癌变。
本研究结果显示，子宫内膜癌组织中Derlin-1、PAX2 蛋白阳性表达率均明显高于正常子宫内膜组织，差异均有统计学意义（P﹤0.01）；
且FIGO 分期为Ⅲ～Ⅳ期、分化程度为中低分化、淋巴结转移子宫内膜癌患者子宫内膜癌组织中Derlin-1 阳性表达率分别高于FIGO 分期为Ⅰ～Ⅱ期、分化程度为高分化、无淋巴结转移的患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05），提示Derlin-1 在子宫内膜癌中高表达，且Derlin-1 的阳性表达率与子宫内膜癌FIGO分期、分化程度、淋巴结转移情况密切相关。结果表明Derlin-1 表达异常升高会加快子宫内膜癌的疾病进展速度，同时增加其恶性程度，或可通过下调Derlin-1 表达的方式有效抑制肿瘤细胞增殖，可见通过检测Derlin-1 的表达情况，能够帮助患者选择较为合适的治疗方法，进而提高临床治疗效果。但本研究发现，不同年龄、绝经情况、病理类型、FIGO 分期、肌层浸润深度、脉管浸润情况、分化程度、淋巴结转移情况、病理学分级子宫内膜癌患者子宫内膜癌组织中PAX2 阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。这可能与本研究样本量偏少有关，有待进一步研究证实。
综上所述，Derlin-1、PAX2 在子宫内膜癌组织中高表达，且其表达与子宫内膜癌患者FIGO 分期、分化程度、淋巴结转移情况有关，临床可根据其表达情况判断患者的病情进展情况，从而及时对患者开展合适的治疗，达到提高患者临床治疗效果的目的。但值得注意的是，本研究纳入的样本量较少，结果可能存在一定偏差，有待加大样本量进行研究，才能进一步保障结果的可靠性。
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