胡帅，索玉平，武霞，晋雨楠，范裕裕
1山西医科大学第五临床医学院，太原 030012
2山西省人民医院妇产科，太原 030012
骨桥蛋白（osteopontin，OPN）又称分泌型磷蛋白1（secreted phosphoprotein 1，SPP1），于1979年首次被发现[1]，也称为早期T 淋巴细胞活化蛋白1（early T-lymphocyte activation 1，ETA1）和骨唾液酸蛋白1（bone sialoprotein 1，BSP1），是一种分泌型磷酸化糖蛋白，是小整合素结合配体N-连接糖蛋白（small integrin binding ligand N-linked glycoprotein，SIBLING）家族成员。OPN 主要由成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞、上皮细胞和免疫细胞（如活化的巨噬细胞和T 细胞）分泌，因此OPN 在体内广泛分布于各种细胞或组织及血液、母乳等体液中[2]。OPN 在成骨细胞和破骨细胞中高表达并参与生物矿化过程，此外，OPN 还具有其他生理功能，并参与多种疾病（如肿瘤）的调控[2-3]。OPN 通过与整合素和CD44 受体结合参与调控细胞基质相互作用、细胞信号转导及肿瘤发生发展过程[4]。OPN 在输卵管、子宫等器官中均表达，研究发现，OPN 在子宫内膜中表达并参与胚胎发育的调控[5]。近年来的研究发现，OPN 与卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等常见女性生殖系统肿瘤的发生发展密切相关。本文对OPN 在常见妇科恶性肿瘤中的研究进展进行综述，旨在了解OPN 异常表达与妇科肿瘤的关系及潜在的调控机制，探讨OPN 作为相关疾病诊断、治疗及预后标志物的潜在临床价值。
OPN 的名称来源于“骨（osteo）”和“桥（pontin）”的组合，提示其具有连接骨细胞与细胞外基质的作用，此外OPN 的多种生物学过程与多种疾病有关。OPN 主要由成骨细胞、破骨细胞与骨骼肌细胞等合成，也可在中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、T 细胞、B 细胞和树突状细胞中合成和分泌，广泛分布于机体各种组织和细胞中。OPN 是第1 个被鉴定的细胞外基质蛋白，Franzén 和Heinegård[6]在骨组织中发现了一种高度磷酸化的糖蛋白，由314 个氨基酸组成，即OPN 蛋白，又称SPP1，由单拷贝基因SPP1编码，位于人4 号染色体着丝点附近。OPN 具有几个保守的结构域，包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）结构域、丝氨酸-缬氨酸-酪氨酸-谷氨酸-亮氨酸-精氨酸（SVVYGLR）结构域、肝素结合结构域、钙结合结构域、基质金属蛋白酶切割位点和CD44 受体结合结构域[7]。
目前已经确定了5 种OPN剪接变体，其中OPN-a为全长亚型，包含所有7个外显子，而OPN-b缺少5 号外显子，OPN-c缺少4 号外显子，OPN-4（OPN-d）缺少4 号和5 号外显子，OPN5包含所有7个外显子以及3 号和4 号外显子之间的一个额外的外显子。独特的磷酸化位点和谷氨酰胺转氨酶交联位点使得不同异构体的结构和功能不同[7]。不同细胞来源的OPN 具有不同的翻译后修饰（磷酸化、糖基化、硫酸化和水解作用），OPN 的分子量为41～75 kD，可能决定了其细胞特异性的结构与功能。OPN 参与骨重塑、免疫调节、炎症、血管生成等一系列正常的生理过程。OPN 在生物矿化过程中也发挥重要的调控作用。研究表明，OPN 可抑制矿物沉积和羟基磷灰石晶体形成，还可调节骨细胞的附着力和基质矿化，OPN 将破骨细胞锚定在骨骼的矿物质基质上，调控其对钙的特殊亲和力及矿化区域的免疫定位；
此外，OPN 对炎症反应和组织损伤愈合过程中的先天性免疫具有重要的调控作用，OPN 作为辅助性T 细胞1（T helper cell 1，Th1）细胞因子参与黏膜防御病原体过程，还参与激活先天性免疫反应和组织受损等过程[8]。另有研究表明，OPN 可抑制异位钙化和过度矿化，并在伤口愈合和防止肾结石形成过程中发挥积极作用[9]。
已有的研究表明，OPN基因在多种肿瘤的发生发展过程中具有重要的调控作用。OPN不同剪接变体的差异表达可能在不同类型肿瘤中具有不同的作用。例如OPN-a 高表达是胃癌患者的不良预后因素，OPN-b 可抑制胶质瘤细胞凋亡，OPN-c在正常乳腺组织中不表达，但在乳腺癌组织中高表达并促进肿瘤进展，OPN-4 和OPN-5 在食管癌中表达，但其调控肿瘤发展的相关机制尚不明确[7]。OPN 表达水平上调可促进结直肠癌细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成，可能参与调控多种信号通路，如上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、肿瘤细胞干性与耐药、免疫与炎症相关信号通路[10]。研究显示，OPN 表达水平与多种类型肿瘤的预后相关，如OPN-c 是乳腺癌潜在的预后标志物，OPNmRNA 和蛋白表达水平是非小细胞肺癌预后的独立预测因子，此外，OPN及其不同剪接变体可能是前列腺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等潜在的预后预测标志物[11]。近年来，越来越多的研究显示，OPN 与常见妇科恶性肿瘤如宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌的发生发展关系密切，可能是相关疾病的潜在标志物或治疗靶点。
宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，统计数据显示，中国宫颈癌发病例数居女性所有恶性肿瘤第5 位，死亡例数居第8 位，发病例数呈上升趋势[12]。高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宫颈癌的危险因素，持续的高危型HPV感染是宫颈癌的致病因素，同时伴有宿主细胞基因组学和表观遗传学的改变。一项基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库的研究显示，宫颈癌组织中OPN 表达水平明显高于正常组织，OPN 表达水平与宫颈癌患者的国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、淋巴结转移情况、肿瘤大小和预后有关，与OPN 高度相关的基因主要富集在免疫应答相关信号通路，且OPN 高表达与M2 型巨噬细胞浸润相关[13]，表明在宫颈癌中OPN 可能参与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）介导的免疫逃逸机制[14]。多项研究证实，宫颈癌中OPNmRNA 和蛋白表达水平均明显高于正常组织，OPN 高表达提示预后差，且可能对化疗的敏感性较低[15-18]。此外，OPN启动子区单核苷酸多态性位点（-443T﹥C）可能与信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）6 结合位点丢失有关并导致OPN 过表达[16]。早期宫颈鳞状细胞癌患者主要采用手术治疗，晚期患者主要的治疗手段为化疗，顺铂是宫颈癌常用的化疗药物。Xu 等[18]研究表明，微小RNA（microRNA，miRNA）-181a 表达下调和OPN 表达上调与宫颈癌细胞的顺铂耐药有关，过表达的miRNA-181a 可抑制OPN 表达，诱导宫颈癌细胞凋亡，抑制宫颈癌细胞增殖和顺铂耐药，提示OPN 表达水平与宫颈癌化疗敏感性相关。生物信息分析显示，OPN 可参与宫颈癌的多种生物学过程如免疫抑制、缺氧、糖酵解、EMT、细胞凋亡和血管生成，且可能在宫颈癌进展相关的多种信号通路中具有调控作用，如肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）/STAT3、雷帕霉素靶蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，MTORC1）、Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）信号通路[13]，相关机制需更多研究揭示。OPN 是宫颈癌预后标志物和潜在的治疗靶点，具有重要的研究价值。
子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，在西方发达国家具有较高的发病率，统计数据显示，中国子宫内膜癌的发病率和病死率均呈上升趋势[12]。早期诊断的子宫内膜癌可以通过手术切除治愈，晚期易并发远处器官转移和腹膜受累，患者的无进展生存率较低。目前，OPN基因与子宫内膜癌关系的研究较少，结论存在争议。Li 等[19]研究发现，OPN 在子宫内膜癌组织中高表达，OPN 通过PI3K/AKT 和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 信号通路促进人子宫内膜癌细胞HEC-1A 侵袭、迁移和EMT 过程。Al Maghrabi 等[20]采用免疫组化染色法检测71 例子宫内膜癌组织和30 例正常子宫内膜组织中OPN 的表达情况，结果显示，OPN 在所有正常子宫内膜组织中均高表达，在64.8%的子宫内膜癌组织中高表达，OPN 表达情况与子宫内膜癌的组织学类型、FIGO 分期、肿瘤大小、肌层浸润情况、淋巴管侵袭情况、淋巴结转移情况均无相关性，但OPN 高表达与预后较好有关，提示OPN 是子宫内膜癌潜在的预后预测因子。另一项研究检测子宫内膜癌组织中OPN 和大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）的表达情况，结果发现，OPN 在正常增生期子宫内膜组织、不典型增生子宫内膜组织、子宫内膜癌组织中的表达水平呈显著上升趋势，OPN 表达水平与组织学分级、手术病理分期和肌层浸润深度均呈正相关，与淋巴结转移情况无关[21]。OPN 在子宫内膜癌中的作用可能受多种因素影响，OPN对正常子宫内膜功能具有重要的调控作用，其在正常子宫内膜中表达，并参与胎盘发育、子宫内膜蜕膜化、子宫-胎盘环境等生理生殖过程的调控[22]。
卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，预后较差，统计数据显示，中国卵巢癌的发病例数和死亡例数仅次于宫颈癌，分别居全部恶性肿瘤第7 位和第9 位[12]。由于缺乏典型的临床症状和特异性，早期卵巢癌易漏诊，超过80%的卵巢癌患者在初次确诊时处于中晚期。尽管目前已有手术和术后化疗或靶向治疗方案，卵巢癌患者的5年生存率仍较低。寻找新的分子靶点是卵巢癌治疗领域的研究热点。近年来，大量证据提示OPN 作为卵巢癌诊断标志物和药物靶点具有潜在的应用价值。多项研究表明，OPN 是卵巢癌早期诊断和筛查的潜在标志物[23-25]。血浆OPN 水平可以作为卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断指标，基于血浆OPN、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、瘦素（leptin）和催乳素（prolactin，PLR）水平的预测模型对恶性卵巢肿瘤的诊断具有较高的灵敏度和特异度，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.96[23]。研究表明，血清巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）、OPN、PLR 和CA125 联合检测较CA125 单独检测在卵巢癌诊断中表现出更高的灵敏度（76%）和特异度（98%）[24]。此外，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究GOG-0218 显示，接受卡铂+紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗治疗的上皮性卵巢癌患者的血清IL-6 和OPN 水平与无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均呈负相关，表明血清OPN 水平升高是卵巢癌预后不良的影响因素[26]。OPN 对卵巢癌预后的影响可能与其参与调控卵巢癌铂类药物耐药有关[27-28]。研究发现，在顺铂耐药卵巢癌细胞系中沉默OPN-c的表达增加了卵巢癌细胞对顺铂的敏感性；
OPN介导的化疗耐药可能与旁分泌途径有关，肿瘤相关间皮细胞通过分泌OPN 激活肿瘤细胞表面CD44 受体，进一步激活PI3K/AKT 信号通路，促进卵巢癌细胞对铂类药物耐药[28]。此外，OPN 可能作为钙蛋白酶小亚基1（calpain small subunit 1，CAPN4）的靶蛋白促进卵巢癌细胞增殖、迁移。研究发现，OPN 和CAPN4 在卵巢癌组织和卵巢癌细胞中高表达，沉默CAPN4可下调OPN 的表达，抑制卵巢癌细胞的活力和迁移能力，激活胱天蛋白酶（caspase）3 信号通路，进而促进卵巢癌细胞凋亡，CAPN4 可上调OPN 的表达，通过PI3K/AKT 信号通路促进卵巢癌细胞迁移[29]。有研究通过免疫组化染色法检测卵巢癌患者中OPN 的表达水平，结果显示，OPN 表达与卵巢癌患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）和OS 均呈负相关[30]。以上研究表明，OPN 在卵巢癌诊断和治疗中具有潜在的价值，血液OPN 可能是卵巢癌早期诊断和预后预测指标，卵巢癌组织中OPN 的表达可能是铂类药物耐药和预后不良的标志物，OPN 是卵巢癌潜在的治疗靶点，但相关机制仍有待进一步探究，如OPN 在卵巢癌中的不同表达模式及不同OPN剪接变体在卵巢癌中的调控机制。
综上所述，OPN 在常见妇科肿瘤的发生发展中扮演重要角色，肿瘤组织中OPN 表达水平升高可能是妇科肿瘤预后不良的影响因素，血清OPN水平是卵巢癌患者潜在的预后标志物。OPN 作为常见妇科肿瘤的潜在诊断指标、预后标志物及治疗靶点具有重要的研究价值和临床意义。目前，OPN 在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌中的研究多体现于蛋白层面，而OPN基因单核苷酸多态性及表观遗传学层面的研究较为少见，此外不同的OPN剪接变体、基因-基因、基因与环境层面的不同作用机制有待深入探究。
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