张晓颖, 匡洪影, 侯丽辉, 徐芳, 曲玉芳, 孙淼
(1. 黑龙江中医药大学研究生院,黑龙江 哈尔滨 150040; 2. 黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科,黑龙江 哈尔滨 150040; 3. 齐齐哈尔市中医医院南区妇科,黑龙江 齐齐哈尔 161000)
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)为女性常见的妇科内分泌疾病,病因复杂。大多数PCOS患者临床表现为卵巢多囊样改变、高雄激素血症、肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等[1]。泌乳素是一种神经内分泌激素,分泌方式不同于其他垂体激素,可以直接作用于大脑并广泛影响其功能[2]。研究表明,PCOS患者血清泌乳素水平较正常女性显著降低,且导致胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞损伤[3]。研究显示,泌乳素可以影响胰岛素分泌、胰岛β细胞的增殖与存活[4]。据报道,PCOS患者发生脂代谢异常较健康女性高2.5～5.0倍[5],肥胖、IR、高雄激素血症是影响脂代谢异常的重要因素。研究表明,泌乳素通过调节与IR、高血压以及冠状动脉综合征相关的关键酶或转运蛋白表达进而影响代谢稳态[6]。目前,关于PCOS患者血清泌乳素水平对性激素及糖脂代谢功能的影响尚不清楚。因此,本研究拟通过回顾性横断面研究分析PCOS患者泌乳素水平及其与性激素及糖脂代谢功能之间的关系。
1.1 研究对象
1.1.1 一般资料 病例来源于2015年1月至2018年11月于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊确诊为PCOS的患者657例(PCOS组),PCOS相关数据来源于临床科研信息一体化系统,另随机选取同期在本院进行体检的健康女性60例作为对照组。两组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.1.2 诊断标准 PCOS诊断参照2003年鹿特丹诊断标准[7]:① 雄激素升高或临床高雄激素表现;② 超声下卵巢呈多囊状改变:至少一侧卵巢有直径2～9 mm的小卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10 cm3;③ 稀发排卵或无排卵;④ 以上3项中符合2项并排除其他高雄激素病因,如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤。
1.1.3 排除标准 ① 3个月内接受放疗、化疗导致卵巢功能受损或近1个月内服用可能会影响检测结果药物的患者;② 有心、肝、肺、肾等脏器疾病、精神系统疾病、高血压、糖尿病及垂体微腺瘤患者;③ 患有甲亢、甲减、高泌乳素血症、垂体性闭经等疾病患者。
1.2 研究方法
1.2.1 临床人体量学指标测定 测量收缩压、舒张压、身高、体重、体重指数(body mass index,BMI)、腰围(嘱患者站立位,取标准软尺,测量患者双侧腋中线第12肋下缘与髂前上棘连线中点的周径)、臀围(嘱患者站立位,取标准软尺,测量臀部最突出水平周径),计算出腰臀比[腰围(cm)/臀围(cm)]。
1.2.2 血样采集及处理 采集受试者空腹肘静脉血5 mL,置于真空负压采血管内,3 000 r/min离心10 min后取血清,置于-80 ℃保存待检。
1.2.3 性激素指标测定 放射免疫分析法测定黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、催乳素、雌二醇、睾酮、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)、雄烯二酮(androstenedione,AND)、性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG),计算LH/FSH比值。
1.2.4 糖代谢指标测定 口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰岛素释放试验(insulin release test, IRT):嘱患者空腹采血后,于5 min内将75 g葡萄糖喝完,然后于30、60、120、180 min分别采血,采用日本日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂测定葡萄糖及胰岛素水平。并计算以下参数,稳态模型评估法(homeostasis model assessment,HOMA)IR指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)。计算公式:HOMA-IR=空腹血糖(FPG,mmol/L)×空腹胰岛素(FINS,μIU/mL)/22.5;HOMA-β=20×FINS(μIU/mL)/[FPG(mmol/L)-3.5]。
1.2.5 脂代谢指标测定 采用日本日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂盒测定受试者血清总胆固醇(cholesterol total,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、载脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)水平。
1.3 统计学分析
2.1 泌乳素与PCOS人体测量学指标、性激素及糖脂代谢指标的关系
根据泌乳素四分位数值,将PCOS患者由低到高分为Q1(泌乳素≤150.52 mIU/L)、Q2(150.52 mIU/L<泌乳素≤204.80 mIU/L)、Q3(204.80 mIU/L<泌乳素≤271.78 mIU/L)、Q4(泌乳素>271.78 mIU/L)4个亚组;4个亚组间年龄、腰臀比、雌二醇、睾酮、SHBG、TG水平及HOMA-β差异有统计学意义(P<0.05);其中,Q4组患者年龄、腰臀比、雌二醇水平、HOMA-β显著低于Q1组(P<0.05),睾酮显著低于其他三组(P<0.05),SHBG水平显著高于Q3组(P<0.05),TG水平显著低于Q1及Q2两组(P<0.05),其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 不同组别OGTT与IRT结果比较
PCOS组与对照组均在口服葡萄糖30 min后血糖水平达到峰值,PCOS组血糖水平整体较对照组高,其中60 min、180 min血糖显著高于对照组(P<0.05);在180 min时,对照组血糖值回到空腹水平,PCOS组血糖值较空腹水平高。两组IRT结果比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。
OGTT结果显示,4个亚组血糖高峰出现在30 min,Q4组120 min血糖明显低于Q1、Q2组(P<0.05),其他时间未见明显差异。IRT实验显示4个亚组胰岛素水平高峰均出现在60 min,在峰值后4组胰岛素分泌水平随着时间推移呈下降趋势,Q4组胰岛素水平长时间低于Q1、Q2组,且在60、120 min表现明显(P<0.05或P<0.01);180 min时,Q1～Q4组胰岛素值均未回到基线水平。见图2。
2.3 PCOS患者泌乳素水平与性激素和糖脂代谢指标的回归分析
多元线性回归分析结果显示,在校正年龄、BMI后,PCOS患者泌乳素水平与LH/FSH比值、睾酮、HOMA-β、TG呈负相关(P<0.05),与SHBG呈正相关(P<0.05)。腰臀比、LH、雌二醇、FINS、HOMA-IR、ApoB呈负相关,但无统计学意义(P>0.05),见表2。
表1 4个亚组不同泌乳素水平PCOS患者人体测量学指标和性激素、糖脂代谢水平比较 M(P25～P75)
*:P<0.05,与同时间点对照组比较
*:P<0.05,* *:P<0.01,与同时间点Q4组比较
表2 PCOS患者泌乳素水平与性激素和糖脂代谢的多元线性回归分析
PCOS是育龄女性较常见的内分泌代谢紊乱疾病,IR是其发生的始动因素和中心环节[8]。既往研究已证实,PCOS患者泌乳素水平较健康者偏低[3]。本研究为明确泌乳素水平对PCOS患者的作用机理,对泌乳素水平进行了四分位数划分进一步分析二者的相关性;结果显示,泌乳素水平与患者HOMA-β相关,由此表明泌乳素对预测PCOS患者是否发生IR有一定的价值。OGTT和IRT有助于完善PCOS患者早期IR诊断,本研究OGTT结果显示,PCOS组血糖水平整体较对照组高,其中60 min、180 min血糖差异显著。此外,高泌乳素水平的Q4组120 min血糖明显低于低泌乳素水平的Q1、Q2组,且胰岛素水平也长时间低于Q1、Q2组,由此表明PCOS患者泌乳素水平影响体内胰岛素分泌,尤其在180 min时Q1～Q4组胰岛素均未回到基线水平,可证实PCOS患者伴随IR[9]。研究发现,PCOS患者体内泌乳素水平与HOMA-β相关[10],HOMA的主要作用是评估IR和胰岛β细胞功能,HOMA-β指数是评价机体胰岛β细胞功能的指标,值越低表明胰岛素敏感性越低。本研究中PCOS患者泌乳素水平与HOMA-β呈负相关,由此表明PCOS患者泌乳素低水平状态对引起IR有重要影响。研究显示,高水平泌乳素患者的胰岛素敏感性低于正常泌乳素水平的健康人群[11]。与非PCOS不孕女性相比,PCOS不孕女性HOMA-IR和HOMA-β水平显著增高[12],由此可以推测PCOS患者的泌乳素水平是预测IR和胰岛β细胞功能减弱的重要因素。
此外,本研究还发现,PCOS患者泌乳素水平与腰臀比呈反比,在泌乳素正常值范围内,随着泌乳素水平升高腰臀比呈一定的下降趋势。腰臀比是肥胖的指征,而肥胖是导致PCOS的重要因素。PCOS患者的肥胖常表现为腹型肥胖,典型表现就是腰臀比增加。孟小钰等[13]研究发现,肥胖与腰臀比、HOMA-β呈正相关,在泌乳素正常值范围内通过调节泌乳素水平可以改善PCOS患者的体型,从而改善PCOS患者肥胖体征。
SHBG是在肝脏中生成的结合性激素甾体的球蛋白,SHBG水平可以影响性激素指标和糖脂代谢指标,是IR、代谢综合征及2型糖尿病的独立危险因素[14],可作为PCOS临床改善指标之一。张红阳等[15]研究发现,PCOS患者SHBG与BMI、腰臀比呈负相关。本研究结果显示,PCOS患者泌乳素水平与SHBG呈正相关,由此表明泌乳素可能通过调节SHBG水平进而影响腰臀比;此外,本研究结果显示,泌乳素水平与睾酮呈负相关。睾酮是一种由卵巢分泌的重要雄激素,研究表明,血液中60%～65%游离睾酮与SHBG结合[16]。PCOS患者SHBG通常呈低水平表达,这是导致PCOS患者体内游离睾酮水平升高的原因之一,游离睾酮增加易使女性表现为高雄激素状态。SHBG可用作诊断PCOS患者的生物标志物和治疗靶点[17]。青春期SHBG水平受到胰岛素水平的影响比较明显,SHBG与IR呈负相关[18]。泌乳素对胰岛素的产生和胰腺干细胞的发育至关重要。本研究显示,当泌乳素水平升高的同时,血液中SHBG水平也随之增高。研究表明[19],SHBG表达与单糖(葡萄糖或果糖)、胰岛素和雄激素呈负相关。泌乳素是维持血糖正常的重要因子[20]。本研究结果显示,相同时间段(120 min血糖、60 min胰岛素、120 min胰岛素)高水平泌乳素组(Q3、Q4组)PCOS患者体内血糖、胰岛素水平低于低水平泌乳素组(Q1、Q2组),由此表明可通过调节泌乳素水平来改善PCOS患者IR及低SHBG状态。
PCOS患者合并代谢异常的概率远高于健康人群,据报道有70%PCOS患者表现有血脂异常,而血脂代谢异常可导致PCOS患者心血管疾病风险增加[21]。研究发现,TG水平与心血管疾病以及HOMA-IR呈显著正相关[22]。IR是代谢综合征发病的中心环节,由于其致胰岛素敏感性降低,导致脂肪限速酶效能下降,从而抑制脂肪分解,最终致TG水平增加[23]。本研究发现,PCOS患者泌乳素水平与TG呈负相关,提示泌乳素低水平致PCOS患者出现代谢异常风险增加,从而可能导致PCOS患者发生心血管疾病的风险增加。
综上所述,本研究发现,PCOS患者泌乳素水平与性激素、糖脂代谢之间密切相关,泌乳素水平较低的PCOS患者表现为明显的雄激素异常增高、糖脂代谢水平降低,且泌乳素水平与HOMA-β呈一定的负相关。随着研究的深入,干预泌乳素水平可能会成为预防或改善PCOS患者IR以及糖脂代谢的新方式。
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