杨乃萍,许泓,顾倪浩*
作者单位:200030 上海,1.上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院;2.上海市胚胎源性疾病重点实验室
子宫腺肌病(adenomyosis,AM)多发于育龄期妇女,是常见的难治性妇科慢性疾病,其特征是具有生长功能的子宫内膜腺体和间质异位至子宫肌层,使子宫肌层增生和肥大形成局限型或弥漫型病变。AM严重时会影响患者的生育力,导致相关不孕症发生[1]。有报道认为AM仅与早产、小于胎龄儿等产科并发症相关,对生育力并未构成重大影响[2]。然而近年来研究发现,AM对辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)妊娠结局会产生不利影响,可显著降低ART人群的临床妊娠率和植入率,并增加早期流产的风险[3]。而临床妊娠率、植入率、早期流产率均与子宫内膜容受性下降息息相关,因此,AM患者的子宫内膜容受性下降可能导致了生育力下降和不孕不育[4]。相关研究显示,子宫内膜容受性下降与子宫内膜相关疾病发生具有相关性[5]。本文旨在回顾目前已知的AM对子宫内膜容受性相关因素的影响,并综述其治疗进展。
1.1 子宫腺肌病对自然妊娠的影响
关于AM患者的自然妊娠率少有报道。一项横断面队列研究发现AM患者中合并原发性不孕者占19.8%,合并继发性不孕者占10.5%[6]。一项对狒狒的研究表明AM对自然妊娠有不利影响,可引起不孕[7]。
1.2 子宫腺肌病对辅助生殖的影响
最新研究表明,AM影响ART的成功率[3],主要体现在临床妊娠率降低和流产率上升。Mavrelos D等[8]的一项前瞻性多中心研究指出,与未患AM女性相比,AM女性在体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)后临床妊娠率较低(29.2% vs 42.6%,P=0.044)。Logistic回归分析表明超声下发现4个或更多的AM特征可能是临床妊娠率下降的独立预测因子,包括子宫肌层不均匀增厚、子宫肌层囊肿、不规则内膜肌层连接等。在另一项研究中也报道了相似的结果,与对照组相比,AM患者的植入率、临床妊娠率和持续妊娠率显著较低(分别为11.8% vs 29.4%,22.2% vs 47.2%,11.1% vs 45.9%,P均<0.001),且早期妊娠流产率显著较高(50.0% vs 2.8%,P<0.001)[9]。Nirgianakis K等[10]对17项观察性研究进行荟萃分析发现,ART治疗过程中,AM与较低的临床妊娠率(OR:0.69;95%CI0.51-0.94)和较高的流产率(OR:2.17;95%CI1.25-3.79)显著相关。进一步根据ART方案分组分析后发现,在采用短期降调节方案的亚组患者中临床妊娠率较低表现得更为显著,调整年龄后仍有意义。但在进行敏感性分析时,根据是否合并子宫内膜异位症对两组研究对象进行匹配,临床妊娠率和流产率均无显著性差异。Vercellini P等[3]和Younes G等[11]对ART后AM患者生育力的研究进行系统分析,也发现了二者的相关性。进一步的最新研究发现,弥漫型AM相较于局限型AM在ART周期中临床妊娠率、流产率、活产率及围产儿结局差异均无统计学意义[12]。也有研究发现经阴道超声诊断为AM的无症状女性在IVF周期中植入率没有显著降低[13]。推测可能是研究设计、研究能力、诊断AM的标准和仪器以及对照组选择的差异造成了结果的不一致。因此,仍需持续关注、研究AM对生育力、子宫内膜容受性下降的影响。
1.3 子宫腺肌病与妊娠结局改变
AM患者出现不良产科结局的概率明显增加。Hashimoto A等[14]进行的一项回顾性研究发现,AM组患者发生中期流产的可能性相较对照组显著增加(12.2% vs 1.2%,OR:11.2,95%CI:2.2-71.2),也与早产等妊娠结局有关,但两组的研究对象均有46.9%接受了ART治疗。另一项研究也发现,AM患者早产风险增加[15]。AM也与不良产科结局有关,有报道称AM组早产(41.7% vs 12.5%,P<0.001)、胎膜早破(19.4% vs 4.2%,P<0.01)、小于胎龄儿(33.3% vs 10.4%,P<0.01)、胎儿畸形(27.8% vs 8.3%,P=0.003)和剖宫产(58.3% vs 24.3%,P<0.001)的发生率显著高于对照组[16]。
1.4 子宫腺肌病导致子宫内膜容受性下降的潜在机制
1.4.1 子宫内膜-肌层交界区结构和功能改变 随着超声和磁共振(MRI)的广泛应用,一个新的功能区被发现:子宫内膜基底层和内肌层结合带。在MRI T2加权像上表现为中间低信号区,当子宫内膜和内肌层结合带(junctional zone,JZ)厚度≥12 mm时,可以高度怀疑为AM。研究表明,JZ是一种激素依赖结构,调节子宫肌层蠕动。蠕动波起自结合带,其延伸至内肌层、内膜层,而外肌层则相对静止。在内膜增殖期,蠕动波从宫颈到宫底,其振幅和频率随着LH峰到来而增加[17]。超微结构显示,AM患者结合带因内膜向肌层内陷而被破坏,造成子宫肌层蠕动异常,引起子宫内膜容受性受损,从而导致着床失败[18]。JZ与子宫内膜及蜕膜的发育有关,其厚度和收缩会影响胚胎运输及植入。研究发现,三维阴道超声评价JZ形态是预测AM患者冻胚移植妊娠结局的指标,在促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)治疗后JZ形态有所改善[19]。Piver P等[20]认为MRI评价JZ厚度是植入失败的预测因素,他们观察到在JZ厚度<10 mm的患者中,移植的妊娠率为45%,而JZ厚度为10～12 mm或>12 mm的患者的妊娠率分别低至16%和5%。另一研究也发现JZ增厚与植入失败有关[21]。
1.4.2 子宫内膜血管生成异常 子宫内膜基质细胞的蜕膜化涉及子宫内膜明显的形态和功能分化,包括血管重塑、血管通透性增强和血管生成。子宫内膜在植入窗(window of implantation,WOI)期间子宫内膜血管生成受损不可避免地影响子宫内膜容受性的建立,导致胚胎植入失败[22]。AM患者子宫内膜的血管分布与正常内膜不同:在月经增殖期和分泌期,其毛细血管的平均表面积、总表面积和总数均显著增加。而调节血管生成和血管通透性的主要介质——血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和微血管密度(microvessel density,MVD),其活性在AM患者的子宫内膜中显著高于正常子宫内膜[23]。在AM中,VEGF、MVD的表达与基质金属蛋白酶-2(marix metalloproteinases-2,MMP-2)、MMP-9表达呈正相关。这些结果表明,MMP2和MMP9表达的升高可能有助于子宫内膜组织侵袭肌层和子宫内膜异常血管生成[24]。
1.4.3 子宫内膜微环境改变与细胞因子表达异常 子宫内低氧环境是着床的先决条件,过量的氧自由基可能通过损害胚胎来抑制早期妊娠。在AM患者子宫内膜中,黄嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和一氧化氮合酶等氧化还原酶表达异常,诱导氧自由基异常增加,进而破坏子宫内膜低氧环境,最终导致早期胚胎植入受损[17]。然而子宫内膜对氧气的需求复杂,在胚胎植入前后有所不同。子宫内膜最初的低氧微环境会随着胚胎发育需求的变化而发生改变;而在AM中,即使在胚胎植入后期,子宫内膜仍处于低氧微环境。这种持续的缺氧微环境不能为正常胚胎发育提供足够的氧气,最终导致妊娠失败。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是细胞对缺氧的适应性反应的重要转录因子。进一步研究发现,HIF-2α在AM女性及AM小鼠模型中表达均增加;抑制HIF-2α可以显著增加子宫内膜容受性标志物的表达。这些结果表明,AM可通过持续低氧微环境损害子宫内膜容受性[25]。
有证据表明,AM导致子宫内膜基质细胞蜕膜化缺陷,最终造成子宫内膜容受性下降。一些文献显示,内膜容受性标志物——同源框基因HOXA10和HOXA11的表达在AM女性的分泌期子宫内膜中、AM动物模型的子宫组织里均呈现显著降低[25-26]。另一篇研究报道,相较对照组,AM组内膜基质细胞分泌更多细胞因子,如趋化因子CXCL1/2/3、白介素-6(IL-6)、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1、血管内皮生长因子A 、巨噬细胞炎性蛋白3α、骨桥蛋白、基质细胞衍生因子-1 α、肝细胞生长因子和基质金属蛋白酶-9[27]。同时,AM异位内膜细胞中蜕膜化调节因子,叉头框蛋白O1(FOXO1)、Kruppel样因子5、增强子结合蛋白和心脏神经脊衍生物表达转录因子2在转录水平的表达显著低于对照组子宫内膜。Jiang Y等[28]研究进一步发现,核受体家族4A(NR4A)可以通过转录激活FOXO1来上调催乳素和胰岛素样生长因子结合蛋白-1的表达、分泌,最终调控内膜基质细胞的蜕膜化,而NR4A和FOXO1在腺肌病组织的下调提示其参与了蜕膜化的损伤。近期,Tian J等[29]和Peng Y等[30]分别证明了单胺氧化酶A和细胞极性蛋白Scribble在AM女性和AM细胞模型中促进子宫内膜蜕膜化的新作用;在WOI下调两者均可以通过抑制FOXO1表达促进内膜基质细胞异常增殖,从而损伤子宫内膜容受性。
1.4.4 胚胎植入信号异常 子宫内膜缺乏特定蛋白的表达,如细胞黏附因子,可导致胚胎植入失败。许多细胞黏附因子(包括整合素、选择素和钙黏蛋白)在子宫内膜中表达,是胚胎和子宫内膜成功相互作用的必要条件。在AM患者子宫内膜中整合素表达显著下降,导致植入受损[31]。在有不孕症病史的AM患者子宫内膜及子宫冲洗液中,Xiao Y等[32]和Zhou Y等[33]发现胚胎植入标志物白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和印度刺猬因子的表达水平明显降低,Yen CF等[34]发现LIF的失调可能通过抑制下游信号转导及转录激活蛋白3、细胞外调节蛋白激酶信号通路的激活,这些信号级联变化促进了AM女性的内膜容受性下降。
1.4.5 子宫内膜免疫功能异常 在AM内膜中,一系列免疫反应被激活,包括细胞免疫和体液免疫。人类白细胞抗原的异常表达、在位和异位子宫内膜中T细胞、B细胞和巨噬细胞的活化可能激活自身免疫系统,导致免疫反应失调。在AM患者外周血抗子宫内膜抗体升高,其与子宫内膜结合后能激活补体系统,造成子宫内膜功能失调。另外,AM患者子宫内膜存在异常炎性反应,许多炎症介质的表达增加,如IL-1、IL-18、肿瘤坏死因子-α、β及环氧化酶-2,导致了子宫内膜异常炎症环境的发生,影响子宫内膜容受性[35]。
AM导致生育力下降有多种治疗方法,如自然试孕、药物治疗、手术治疗等,近年来也有应用高强度聚焦超声(HIFU)消融术等。目前认为,治疗方式的选择需要经过多学科综合评估,更好地实现个体化治疗。
2.1 药物治疗
药物治疗在改善AM患者子宫内膜容受性中的作用越来越重要。目前最常用的药物为GnRH-a,GnRH-a可降低或抑制子宫内膜中NOS的表达,从而降低内膜腺上皮中的自由基浓度,改善子宫内膜的氧化环境;还可以通过降低芳香化酶的表达增强子宫内膜容受性。有文献证明,GnRH-a不会损害子宫内膜基质细胞的蜕膜化过程[36]。因此,体外实验认为GnRH-a既能控制临床症状,也可提高妊娠机会。而临床研究认为单纯药物治疗或许并不能改善AM相关不孕患者的自然妊娠率[37]。进一步研究表明,GnRH-a和(或)卵巢甾体激素序贯治疗后行冻融胚胎移植术可提高临床妊娠率[38-39]。而超长方案可能通过改善子宫内膜容受性而改善患者的IVF结局[40]。GnRH拮抗剂方案在IVF控制性促排卵中同样重要,对子宫内膜容受性也有一定影响。一项荟萃分析发现拮抗剂方案胚胎着床率低于GnRH-a长方案,并认为GnRH拮抗剂可能影响子宫内膜容受性而降低胚胎着床率[41]。相反,也有研究通过DNA芯片检测发现拮抗剂方案子宫内膜容受性与自然周期内膜容受性更加接近[42]。
近年来中药在改善AM患者子宫内膜容受性中的作用被广泛关注。中医学认为AM主要是由于胞宫的藏泄功能失调所致瘀血留滞,应以活血化瘀、止血镇痛为治疗原则。消异方、莪妇康煎膏等具有疏肝理气、活血化瘀之效。研究发现消异方、丹莪妇康煎膏等辅助GnRHa治疗AM患者的效果显著,可改善子宫内膜上皮细胞胞饮突的发育,值得进一步探究[43-44]。
动物实验和体外研究发现,转化生长因子β1中和抗体、神经生长因子中和抗体、芳香化酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗血小板治疗等是未来治疗AM的新选择[45-51],但仍需进一步的研究评估其潜在受益和风险。
2.2 保守性手术治疗
AM保守性病灶切除手术在一定程度上能改善患者妊娠结局,但作用有限[52]。有研究荟萃了近年来的16项研究,结果表明保守性手术术后总自然妊娠率仅为18.2%[53];若术后辅以GnRH-a管理,自然妊娠率可提升至40.7%;但需要指出的是,年龄仍是决定妊娠的重要因素。AM病灶若为内生型,完全切除病灶更会使子宫内膜组织大部分受损,导致子宫功能重建困难。术前务必通过影像学检查对AM进行全面评估,更需要根据AM患者年龄、现有生育力等情况综合判断手术获益。
2.3 介入治疗
介入治疗主要包括子宫动脉栓塞术(UAE)、HIFU、微波或射频消融治疗等。由于栓塞后肌层局部坏死、内膜血流受阻导致内膜容受性受损,故UAE尚不推荐用于有AM相关不孕症患者的治疗。HIFU是一种非侵入性技术,通过将高强度超声聚焦在靶区,可以导致典型的凝固性坏死。近年来,一些研究检验了HIFU治疗AM的可行性、有效性,表明HIFU可能是治疗存在临床症状的AM的良好选择[54]。然而,内在型AM病灶突向宫腔内膜,HIFU治疗需根据患者意愿选择是否消融子宫内膜,以免损伤内膜,进而影响胚胎植入[55]。介入治疗对妊娠的影响尚缺少长期大样本高质量的研究,需进一步探究。
2.4 其他治疗
宫腔灌注富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)是一种较为新颖的治疗方式,PRP中含有大量参与细胞增殖、迁移及组织再生的生长因子。研究表明,PRP治疗后子宫内膜炎症标志物表达降低,并减轻纤维化程度,从而改善子宫内膜容受性[56]。重组人粒细胞集落刺激因子可促进内源性细胞因子分泌,刺激子宫内膜细胞增殖,增加子宫内膜厚度,进而影响子宫内膜容受性,以获得妊娠[57]。阿司匹林作为一种非甾体抗炎药,有广泛的抗炎及抗血小板聚集作用,在一项前瞻性研究中,阿司匹林治疗组可显著提高子宫内膜三线征的发生率,改善子宫内膜容受性,影响生殖结局[58]。
子宫内膜容受性对胚胎着床起着重要的影响。越来越多证据表明,AM患者的子宫内膜容受性受损,AM对辅助生殖结局产生较大的不良影响,如何改善子宫内膜容受性、提高生育力是治疗AM相关不孕症的关键。然而,AM对内膜的影响较为复杂,需从多靶点考虑相关治疗策略,才能更好地改善AM患者子宫内膜容受性。AM相关不孕患者需全面评估病情及生育力,个体化选择治疗方法,如保守手术、ART技术。目前AM影响子宫内膜容受性的具体机制尚未明确,未来还需进一步开展基础实验及临床研究,以期为AM相关的不孕不育带来新的治疗策略。
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