王帆竞,林逸轩,赵进东,申国明,方朝晖,4
1.安徽中医药大学第一附属医院,安徽 合肥 230031; 2.安徽省中医药科学院糖尿病研究所,安徽 合肥 230031;3.安徽中医药大学,安徽 合肥 230031; 4.新安医学教育部重点实验室,安徽 合肥 230031
据国际糖尿病联盟数据估计,至2045年全球约有7亿糖尿病患者,中国作为全球糖尿病基数最大的国家,有30%～50%糖尿病患者因病情迁延而面临并发糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)的风险[1]。DKD是指由糖尿病引起的肾脏损害,特征是持续性微量白蛋白尿、肾小球硬化伴低肾小球滤过率[2-3]。中医对DKD的记载可追溯至《黄帝内经》中“消瘅”及“消渴病”继发的“水肿”“尿浊”“关格”“肾劳”等[4]。《黄帝内经》提出:“五脏柔弱者,善病消瘅”,指出五脏虚弱是消渴肾病的发病基础[5],而DKD是多个脏腑功能失调所致,体现了中医的整体观。中医药在改善DKD患者的临床症状、保护肾功能、降低炎症内环境、延缓疾病进展方面具有独特优势[6-8]。现将近年来中医药治疗DKD的临床研究进展综述如下。
DKD的病因多为先天禀赋不足、饮食不节、劳欲过度、情志失调或感受六淫、邪毒内侵,属本虚标实之证,本虚以脾肾虚衰为主;标实有气滞、痰浊、瘀血、毒邪之分[9]。肾为先天之本,主水,肾阳对水液有蒸腾气化作用;脾为后天之本,行水,为气血生化之源。现代中医理论认为,DKD的核心病机为虚、浊、瘀互结,络虚且有瘀[10]。国医大师吕仁和教授提出“微型癥瘕”理论[4],重视DKD“癥瘕致病、虚实相因”的病机[11]。王江侠等[12]分析,DKD主要中医证候为气虚血瘀证和肾虚血瘀证[12],多从脾、肾、热、瘀、浊论治[13]。
当前国内外针对DKD的西医诊治主要以降压、降糖、调脂、抗感染为主,仅能延缓部分早期DKD进展而无法有效逆转[14]。中医视角下,DKD早期常见气阴两虚,气虚则运血无力,阴虚则血行艰涩,血行不畅而瘀阻经脉致瘀血[15]。其临床治则以扶正祛邪,恢复机体平衡为要,以益气养阴、活血通络为主,辅以化痰、祛湿、解毒等中药,标本兼顾,通过调节代谢、抗氧化、抗炎、抗纤维化和足细胞保护作用等机制,对疾病进行多靶点调控治疗[16-19]。
2.1 方剂治疗方剂可分为经方和验方。经方之名,早在《汉书·艺文志》中就出现,当时经方已有十八家之多。东汉张仲景继承了十八家中《汤液经法》的经方,以“六经辨证”为纲,编撰临床著作《伤寒杂病论》,后人奉之为“医门之圭臬,医家之圣书”,确立了“辨证论治”原则[16],《伤寒论》和《金匮要略》中所运用的经方共269首。方剂是中医临床的重要组成部分,徐大椿提出的“用药如用兵论”,《神农本草经》提出的“七情和合”“君臣佐使”[20],均为方剂配伍的法则。经方大家胡希恕先生提出“方证对应”“方证病机对应”亦为后世辨证论治的一种思维模式[21]。
2.1.1 经方张仲景的《伤寒杂病论》是医学史上第一部经验总结性的临床医学著作,书中的真武汤、金匮肾气丸、五苓散、猪苓汤、当归芍药散等经方都具方证相应、组方严谨、药专力宏等特点。
真武汤由附子、白术、生姜、茯苓、芍药组成,是治疗脾肾阳虚、水湿泛滥的经典方,真武汤可降低血糖水平和尿蛋白含量,减轻肾功能损伤[22]。金匮肾气丸由干地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、附子、桂枝、牛膝、盐车前子组成,有温补肾阳之功效,可调节血糖水平,对肝功能损伤较小,其安全性高于单纯西医治疗[22]。五苓散由猪苓、茯苓、白术、泽泻及桂枝组成,是治疗阳不化气、水湿内停的经典方剂[23]。韦婷婷等[24]采用对照组口服罗格列酮,试验组加用五苓散的方法治疗DKD,试验组有效率为94.1%,明显高于对照组的76.5%[24]。猪苓汤由猪苓、茯苓、泽泻、阿胶与滑石组成,利水兼清热养阴,可降低尿蛋白,促进肾脏功能恢复。当归芍药散由当归、芍药、茯苓、白术、川芎、泽泻组成,有健脾利湿、养血之功效,为妇人安胎药方[25-26]。血不利则为水、水不利则血不和。研究表明,当归芍药散治疗DKD可能通过改善微炎症状态保护肾功能,改善血液流变学,延缓DKD进程[27-28]。当归补血汤是由黄芪和当归组成的经典益气活血方[29]。传统中医认为,气为血之帅,气可生血又可行血;血为气之母,血可载气又可养气。黄芪乃补气之要药,补气可促进血的生化与运行,当归活血养血,两者相须为用。网络拓扑学分析及实验验证表明,当归补血汤可通过调节自噬保护高糖刺激性下足细胞的活性[30]。程丽颖等[31]用当归补血汤加减治疗DKD,疗效优于对照组。吴修红等[32]发现,当归补血汤加味可明显改善DKD患者肾功能,增强免疫功能并减轻炎症反应。《景岳全书》言:“若下消而兼涩者,宜补宜利,以六味地黄丸之类主之。”六味地黄汤(丸)组方:熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮,由“三补药”与“三泻药”组成,是治疗肝肾阴虚的经典方[33-34]。温脾汤可以持续改善肾脏病理,包括弥漫性、结节性和渗出性病变、小动脉空泡化等[35]。
2.1.2 验方现代医家根据《伤寒论》《金匮要略》《千金要方》等古籍,结合大量的临床与基础研究,推出具有代表性的临床经验方(验方)。根据验方的组方数量可分为:单药、药对、角药等。
2.1.2.1 单药黄芪具有健脾益气,升阳举陷,利水消肿的作用,补气以助行血,血行则瘀散,阳盛则阴寒去而血脉通[36-37]。《素问·调经论》言:“血气不和百病生”,《医贯·血证论》言:“血随乎气,治血必先理气”,黄芪可“逐五脏之恶血”,行经络,通血脉,通过补气以生津、生血、摄血及行滞通痹,常用于脾肾气虚之证。现代研究表明,黄芪有降压、调脂、促进血液循环、减少蛋白尿、改善肾小球代谢紊乱等功能[38]。生地黄凉血生血,补肾水真阴,兼清里热[39],常用于治疗阴虚津亏燥热证。张璇等[40]研究发现,生地黄可以降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、改善微炎症状态、延缓微血管病变、改善微循环障碍,从而防治DKD。丹参凉血活血,通经止痛,可祛瘀热,瘀祛热清,则气血通畅[41]。《本草汇言》云:“丹参,善治血分,去滞生新,调经顺脉之药也。”研究表明,丹参可以降低血液黏稠度,扩张血管,抑制血小板聚集和血栓形成,改善微循环,修复受损血管内膜,保护和促进肾功能恢复[42]。茯苓,健脾利水渗湿,补益不恋邪,利水不伤正,引浊邪下行,现代药理研究证明,茯苓可利尿、降脂、减少尿蛋白,改善肾功能[43]。黄芩、黄连等清热药则可通过抑制炎症反应,增强免疫功能,延缓DKD进程[44]。
2.1.2.2 药对药对,源于经方或验方,临床上相对固定的最小单位的中药配伍,是药物组成方剂的核心,也是连接单味药与方剂之间的桥梁,能起到相辅相成、相反相成的作用。姜黄-黄芪源于临床验方,姜黄破血行气,通经止痛,黄芪补气固表利水,气旺则血行。二药配伍,扶助正气,祛瘀活血,联合使用可降低用药量且确有疗效。研究表明,姜黄、黄芪单味药可降低氧化应激,改善炎症反应及肾脏病理变化,可用于治疗早期DKD气虚血瘀证[45]。黄芪-丹参,一补一泄,相使为伍,益气与活血并重,气旺血行,有较好的协同作用。王小龙等[46]发现,黄芪-丹参配伍有补气健脾、滋阴生津、利水渗湿、活血化瘀的功效[46]。黄芪-当归(芪归)药对作为补气生血的经典药对[47],配比为32时,临床疗效较优[48]。王单单等[49]发现,芪归配伍可通过Nod样受体3、趋化因子配体2、白细胞介素1-β等信号通路改善炎症反应,进而延缓病程[49]。
2.1.2.3 角药角药指以中医理论为指导,以辨证论治为前提,利用中药基本特性,将三味中药配伍成方的配伍方式。既可单独成方,也可作为方剂的核心或辅助组成部分,具有“三足鼎立”“互成犄角”之势,通过相辅相成或相互制约达到协同增效、增效减毒等作用。猪苓、茯苓、泽泻共同为利水药,三药为经方五苓散、猪苓汤之主药,许桐等[50]发现,三药配伍可祛除上、中、下三焦水湿,增强利水渗湿功效。梁正宇等[51]研究表明,益母草、地龙、泽泻三者为伍,可化肾瘀、通肾络、泄肾浊,互为须使,使水利肿消,肾气自复。梁正宇等[51]研究表明,熟地黄、当归、丹参配伍可益阴养血,祛瘀生新,三药同用,甘温补虚,辛苦行滞,为治疗阴亏血虚证的常用组合。
2.2 中成药治疗余江毅等[52]在《糖尿病肾病病证结合诊疗指南》中推荐渴络欣胶囊、黄葵胶囊和肾衰宁胶囊。渴络欣胶囊由黄芪、女贞子、水蛭、大黄、太子参、枸杞子组成,可益气养阴、活血化瘀,适用于DKD气阴两虚兼夹血瘀证,症见咽干口燥、乏力烦热、体痛尿浊[53]。渴络欣胶囊联合氯沙坦钾可以降低血糖水平,调节脂质代谢,减轻肾小球内皮细胞损伤,保护肾功能,改善血流动力学,促进肾微循环[54]。黄葵胶囊由黄蜀葵花组成,可清利湿热,解毒消肿,适用于慢性肾炎之湿热证[55],症见浮肿、腰痛、蛋白尿、血尿等。肾衰宁胶囊由丹参、大黄、太子参、黄连、牛膝、半夏(制)、红花、茯苓、陈皮、甘草组成,可益气健脾,活血化瘀,通腑泄浊,适用于脾失运化,瘀浊阻滞,升降失调所引起的慢性肾功能不全。蔡旭东等[56]在对照组基础上加用肾衰宁胶囊,发现治疗组较对照组更能改善C-反应蛋白、同型半胱氨酸水平。丹蛭降糖胶囊是安徽省中医院方朝晖教授潜心研制的治疗2型糖尿病的有效方剂,由太子参、牡丹皮、生地黄、泽泻、菟丝子、水蛭组成[57]。研究发现,丹蛭降糖胶囊可降低患者外周血单核细胞趋化蛋白1,核因子κB及转化生长因子β1的表达水平,抑制炎症反应,延缓肾损伤[58]。止消温肾宁方由黄芪、淫羊藿、鬼箭羽、大黄等组成,是吕仁和教授研究出的治疗DKD中药有效方[59]。赵进喜等[60]研究发现,止消温肾宁方能够消除蛋白尿,清除自由基,排出体内毒素,保护肾功能。
2.3 中药注射液治疗肾康注射液主要由大黄、丹参、红花和黄芪组成,具有益气活血、通腑利湿、降逆泄浊之功效[61]。郝峻岭等[62]将320例DKD患者分组,对照组常规治疗,观察组联合肾康注射液治疗,结果显示,观察组肾功能和炎症均有所改善,可能与降低血清转化生长因子-β1、细胞间粘附分子1水平有关。丹红注射液主要成分为丹参及红花的提取物,具有活血化瘀、通脉舒络之功效[63],可调节糖脂代谢、抗炎抗氧化[64]。丹参注射液、黄芪注射液、舒血宁注射剂等亦为治疗DKD的常用药物[65-66]。
2.4 中医外治法外治法,指药物不经过口服而进行治疗的方法,主要包括针刺、艾灸、穴位贴敷、中药足浴、灌肠等。针刺通过十二经脉、奇经八脉发挥治疗作用[67];艾灸通过灸的方式将光热刺激转化为物理信号,通过神经-内分泌-免疫网络,调节机体免疫功能[68];穴位贴敷是药物经皮吸收发挥药理作用,还可通过穴位刺激调节内分泌[69],协同增强药效[70];中药足浴基于“上病取下,百病治足”的理论基础,通过药物熏蒸降低尿蛋白,消除腿部浮肿,缓解肾脏负担[71];灌肠是将药液灌入直肠,通过血管直接吸收有效成分入血,见效较快[72-73]。
赵梦等[74]研究显示,选用肾俞、三阴交、太溪、足三里、阴陵泉和脾俞穴对DKD患者进行针刺治疗,可以延缓肾功能恶化进程。《黄帝内经》言:“针所不为,灸之所宜。”《本草纲目》曰:“艾,外用灸百病,壮元阳,通经脉行气补血。”李曼曼[75]运用艾灸疗法对脾肾阳虚型早期DKD患者进行干预,灸关元、足三里、三阴交穴,以温补脾肾,壮阳化气,利水活血化瘀。黄海等[76]将48例早期DKD患者分组,对照组予基础治疗,观察组加用艾灸治疗,结果显示,艾灸能有效降低早期DKD患者尿蛋白水平,减轻肾脏损伤。金真等[77]采用穴位贴敷治疗Ⅳ期DKD患者,发现可有效缓解其临床症状,降低尿蛋白。黄菊等[78]对阴虚络阻的早期DKD患者,在常规治疗的基础上加用足浴处方:麻黄、桂枝、细辛、羌活、茯苓、白术、黄芪、川芎、丹参、黄柏等,发现可以有效改善中医证候积分、血清肌酐、血尿素氮、24小时尿蛋白水平。灌肠法首见于《伤寒论》,张传富等[79]用糖肾方联合灌肠方对Ⅳ期DKD患者进行治疗发现,可降低患者血清转化生长因子-β1、纤溶酶原激活物抑制剂-1水平,改善血清肌酐、尿白蛋白排泄率、24小时尿蛋白水平。
2.5 中西医结合治疗中西医结合,是将传统的中医中药与西医西药的知识体系和治疗手段融合起来的一门交叉学科,可以充分发挥中、西医学的各自优势,通过大量的循证依据,获得一种新的治疗路径[80],发扬中西医结合治疗,优化集约对慢病的管理是发展中医学科的重要方法[81]。张曦旭等[82]以真武汤联合盐酸二甲双胍治疗痰瘀互结型DKD,试验组有效率为91.11%(41/45),高于对照组的75.56%(34/35)(P<0.05)。李一北等[83]在对照组治疗基础上加用雷公藤多苷治疗,能显著减少尿蛋白、恢复肾功能;富宏等[84]给予DKD临床Ⅲ期患者中药降糖复方联合西医基础治疗,观察组有效率为70%(21/30),高于对照组的40%(12/30)(P<0.05)。
国内外研究表明,DKD初期的肾功能减退是可逆的,可以采取定期体检、生活方式干预、健康饮食、合理的营养物质摄入、运动(健身气功、太极拳、五禽戏等)、控制体质量、戒烟限酒等方式,使“正气存内,邪不可干”[85];适当的药物干预,可控制代谢因素(降糖、降压、降脂、降尿酸)[86];可食疗干预,如黄芪茶饮或炖汤、药膳等,以发挥中医治未病的优势。
2020版的糖尿病指南中加入了中医药防治的内容,纳入高级别的循证依据,无疑是肯定中医药治疗DKD有其独特的优势[87],然而目前的研究没有明确证型分类及规范分期,治疗方案也没有统一的标准。其次,虽有大量临床研究、基础研究表明中医药对于特定分期及证型的DKD确有疗效,但样本量较小,且没有统一研究标准,对于DKD的整体疗效还有待进一步研究[88]。虽积累了一定的临床经验,但重复研究较多,缺乏循证依据和远期疗效的评价。因此,未来可深入研究中医药治疗DKD的作用机制、细化辨证分型、开展多中心、大样本的临床试验,进行循证医学研究和中医药处方的标准化研究,建立早期危险因素的预测评估系统[89],建立统一规范化的临床疗效评价体系,通过生物信息学及临床试验优化处方,探索诊疗的思路和方向。
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