张逸,吕新翔,韩建文
例1男,17岁,出现全身多发色素斑17年就诊。患者自述出生时即有全身大小各异的色素斑,后逐渐增多。病程中无头痛、癫痫发作、视力异常、行走困难及智力发育迟缓等表现。其父亲确诊为神经纤维瘤病,其母亲躯干有一处色素性斑片。体检:躯干四肢多发大小不等褐色色素斑片,最大直径达2 cm,同时散在绿豆大小质软肿物(图1a)。左侧胸部肿物组织病理示:真皮内肿物由大量疏松排列的S形核细胞组成,并见肥大细胞(图2a)。病理诊断:符合神经纤维瘤表现。外周血全外显子测序发现例1的NF1基因上存在一个杂合突变NF1:NM_000267.3:exon25: c.3256C>T: p.Q1086X,导致氨基酸改变p.Q1086X,可能造成蛋白质截短或无义变异介导的mRNA降解,蛋白功能可能丧失。进一步对例1及其家系样本针对突变NM_000267.3:c.3256C>T进行Sanger测序验证,证实例1存在NF1基因c.3256C>T杂合突变,其父亲及母亲未检出该突变(图3),其父亲可能存在嵌合变异。诊断为Ⅰ型神经纤维瘤病。
图1a 例1躯干多发色素斑片及散在绿豆大小肿物;图1b 例2下肢多发色素斑片及散在绿豆大小肿物
图2a 例1皮损组织病理示:真皮内肿物由大量疏松排列的S形核细胞组成,并见肥大细胞 (HE×400);图2b 例2皮损组织病理示:真皮内肿物由大量疏松排列的S形核细胞组成,胞浆少,淡染,核细长波浪状,并见肥大细胞 (HE×400)
图3 例1及父母NF1基因Sanger测序图(红色箭头示突变位点)
例2女,29岁,未婚,躯干四肢色素斑29年,结节8个月。患者自述出生时即有全身色素性斑片,8个月前出现躯干四肢结节。无学习障碍、营养不良性脊柱侧弯、蝶骨翼发育不良及视神经胶质瘤等病史。患者否认有神经纤维瘤病家族史。体检:躯干及四肢多发褐色色素性斑片,散在质软绿豆大小肿物(图1b)。右下肢肿物组织病理示:真皮内肿物由大量疏松排列的S形核细胞组成,胞浆少,淡染,核细长波浪状,并见肥大细胞(图2b)。病理诊断:符合神经纤维瘤表现。外周血全外显子测序提示例2的NF1基因上存在一个杂合突变NF1:NM_000267.3:exon44: c.6709C>T: p.R2237X,导致氨基酸改变p.R2237X,可能造成蛋白质截短或无义变异介导的mRNA降解,蛋白功能可能丧失。进一步Sanger测序证实例2的NF1基因存在c.6709C>T杂合无义突变(图4)。诊断为Ⅰ型神经纤维瘤病。
图4 例2 NF1基因Sanger测序图(红色箭头示突变位点)
神经纤维瘤病(neurofibromatosis,NF)是一类神经皮肤综合征,其特征为神经系统、骨骼与皮肤的发育异常[1]。NF可分为8种类型[2],其中Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)即传统的神经纤维瘤病,占85%以上,在世界范围内的发病率约为1/3 000～1/4 000[1]。NF1也被称为von Recklinghausen病,可出现多种临床表现[3],其诊断标准为符合2个及以上下列条件即可:①6处及以上的牛奶咖啡斑,青春期前咖啡斑直径大于5 mm,青春期后咖啡斑直径大于15 mm;②2个及以上神经纤维瘤或1个及以上丛状神经纤维瘤;③腋下或腹股沟处雀斑;④2个及以上虹膜Lisch结节;⑤视神经胶质瘤;⑥典型骨改变[蝶骨发育不良,长骨皮质变薄(伴有或不伴有假关节)];⑦一级亲属中有确诊为NF1者[4]。NF1的临床异质性较大,各临床表现有不同的好发年龄,但牛奶咖啡斑常于出生时或者生后2年内出现[3]。NF1患者的临床症状通常会随着年龄的增长而加重;此外,研究表明,相比于健康人群,NF1患者患神经源性恶性肿瘤的风险增高了2 000倍,这与此类患者预期寿命减少直接相关[4]。
NF1是一种常染色体显性遗传性疾病,与NF1基因突变相关[1]。NF1基因位于17q11.2,编码神经纤维蛋白,这种蛋白是一类Ras-GTP酶激活蛋白[5]。NF1基因突变导致Ras过度激活,进而激活[5]AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK通路;Ras-GTP也可激活Rac1和Cdc42通路,导致PAK1过度激活[6],最终导致细胞过度增殖,进而发生神经纤维瘤或者其他肿瘤。NF1基因由350 000个碱基组成,容易发生多种突变,其中85%～90%为点突变,5%～10%为微缺失,2%为外显子缺失或重复[7]。近年来,关于NF1突变的基因型与表型之间的相关性研究也有越来越多的报道。目前OMIM收录的神经纤维瘤病的NF1基因致病突变有46个,不同位置的突变与临床表现有一定的联系[8],如17q11.2微缺失与严重的临床表现相关,可以出现智力残疾、心血管畸形等严重症状[4],剪切位点突变常与脊髓肿瘤相关[4],5′末端的基因突变聚集可能使患者易患视神经胶质瘤[9],这些研究将进一步推动人们对于NF1发病机制的理解。多篇文献曾报道NF1基因c.3256C>T突变与NF1相关[10],Clinvar数据库和HGMD数据库均收录该突变为致病性突变,本文中的例1也再次证实了致病突变c.3256C>T与神经纤维瘤病的关系。在一篇78例韩国NF1患者的报道中,有1个家系的3例患者均出现NF1基因c.6709C>T突变,但3例患者仅有牛奶咖啡斑及神经纤维瘤等常见临床表现,并未出现脑胶质瘤等特殊的临床特征[11],与本文中例2类似。
目前尚未出现针对NF1的直接治疗方法,最重要的干预措施是早期诊断以及对症治疗,如皮肤神经纤维瘤可以手术切除[4]。近些年来,随着人们对于NF1发病机制的深入研究,靶向治疗成为一种新的治疗选择。西罗莫司是一种抑制mTOR通路的免疫抑制剂,可有效延缓丛状神经纤维瘤进展并减轻疼痛[12]。替吡法尼可抑制RAS信号通路,尽管无法阻止丛状神经纤维瘤进展,但通过作用于海马神经元,可改善患者情绪并提高生活质量[13]。伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂,也已用于治疗丛状神经纤维瘤,与西罗莫司相比,该药可能导致肿瘤消退,且肿瘤体积中位数也减少26.5%[14]。然而,伊马替尼的使用受到不良反应的限制,包括水肿、皮疹、疼痛、体重增加、转氨酶升高和中性粒细胞减少等。有研究表明,相比于伊马替尼,使用尼罗替尼可使肿瘤体积减小,且不良反应更少[15]。
综上,本文报告了2例Ⅰ型神经纤维瘤病患者,均伴有NF1基因杂合无义突变。为该家族的遗传咨询及产前诊断提供了帮助,同时为患者未来的健康管理提供了重要参考。此外,Ⅰ型神经纤维瘤病涉及多学科临床表现[16],需要多学科管理及相关社会心理干预,应加强临床相关科室医生对该病的认识。
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