周海姗 贺晓立 何燕铭 袁莎莎 杨宏杰
摘 要 糖尿病是全球重要公共卫生问题之一，也是导致高致残率、高致死率的主要病种之一。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B， PTP1B）可使胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化，是胰岛素信号通路的关键负调控因子，亦是2型糖尿病治疗的有效作用靶点。近年来，开发PTP1B抑制剂以治疗胰岛素抵抗已成为糖尿病研究领域中的热点之一。本文介绍以PTP1B为作用靶点的胰岛素增敏剂的研究进展。
关键词 2型糖尿病 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 胰岛素抵抗 胰岛素信号通路
中图分类号：R977.15 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）07-0076-05
引用本文 周海姗， 贺晓立， 何燕铭， 等. 以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为作用靶点的胰岛素增敏剂的研究进展[J]. 上海医药， 2023， 44（7）：
76-80.
基金项目：上海申康医院发展中心临床创新三年行动计划项目（SHDC12019124）
Research progress of insulin sensitizers targeting protein tyrosine phosphatase 1B
ZHOU Haishan， HE Xiaoli， HE Yanming， YUAN Shasha， YANG Hongjie
（Department of Endocrinology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）
ABSTRACT Diabetes is an important public health problem in the world and also a major disease that causes high disability and high death. Insulin-resistance is the main pathogenesis of type 2 diabetes （T2DM）. Protein tyrosine phosphatase 1B （PTP1B）， which dephosphorylates insulin receptors and insulin receptor substrate proteins， is a key negative regulator of the insulin signaling pathway and an effective target for the treatment of T2DM. In recent years， the development of new PTP1B inhibitors for the treatment of insulin-resistance has become one of the hot spots in the research field of diabetes. The research progress of insulin sensitizers targeting PTP1B are summarized in this article.
KEY WORDS type 2 diabetes；
protein tyrosine phosphatase 1B；
insulin-resistance；
insulin signaling pathway
糖尿病是全球重要公共衛生问题之一。其中，2型糖尿病是由胰岛素抵抗、慢性高血糖状态和/或β细胞功能障碍而引起的一种代谢紊乱综合征，可导致神经、眼、足、肝、肾、心血管等组织或器官出现严重的并发症。目前，尽管抗糖尿病药物数量不少，但因存在不良反应等问题，临床上仍期待有更安全、更有效的2型糖尿病治疗新药。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B， PTP1B）是胰岛素信号通路的负调控因子[1]。PTP1B可降低胰岛素受体的磷酸化程度，引起胰岛素抵抗，而抑制PTP1B则能提高胰岛素受体的敏感性，并具有治疗胰岛素抵抗相关疾病的潜力。因此，目前人们正在开发安全、有效的高特异性PTP1B抑制剂，以期用于2型糖尿病治疗。本文概要介绍以PTP1B为作用靶点的胰岛素增敏剂的研究进展。
1 PTP1B的结构和功能
蛋白酪氨酸磷酸酶家族（protein tyrosine phosphatases， PTPs）具有调控机体多种细胞增殖、分化和免疫应答等生物功能。首个被发现的PTP是PTP1B，是从人胎盘中纯化得到的。PTP1B是一种相对分子质量为37 kDa的胞质内酪氨酸磷酸酶[2-4]，其由435个氨基酸组成，有1个C端疏水结构域、2个富含脯氨酸的结构域和1个N端催化结构域，其中催化结构域由氨基酸残基30 ～ 278组成，具体包括磷酸结合环、WPD环和芳基磷酸结合位点。编码PTP1B的蛋白酪氨酸磷酸酶N1基因位于染色体20q13上，这是一个与2型糖尿病相关的基因组区域[5]，广泛存在于机体的肝脏、脂肪、肌肉和大脑等器官或组织中。
蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases， PTKs）为磷酸化酶，而PTPs为去磷酸化酶，它们协同维持蛋白酪氨酸磷酸化的平衡。PTP1B的主要生物功能是催化胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白酪氨酸去磷酸化，但PTP1B的这种功能也会受到其本身被氧化、亚硝基化、磺酰化、磷酸化和水解、裂解等生物过程的影响[6]。PTP1B参与机体多种信号通路，其功能失调会引发糖尿病、自身免疫疾病和肿瘤等多种疾病[6]。
2 PTP1B与胰岛素信号通路
PTP1B是机体胰岛素敏感性和能量平衡的关键调控因子[7]。在胰岛素信号通路中，胰岛素与胰岛素受体结合引起胰岛素受体构象变化，由此激活胰岛素受体自磷酸化，并磷酸化下游的胰岛素受体底物1，进而激活磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase， PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信号通路，使葡萄糖转运蛋白4被转移到细胞表面并摄取细胞中的葡萄糖。PTP1B主要参与胰岛素的PI3K-Akt信号通路，其可使胰岛素受体及其下游蛋白中的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，从而阻断PI3K-Akt信号通路，引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病[7]。因此，抑制PTP1B即能相对提高胰岛素受体的磷酸化程度，增强胰岛素的应答能力，促进细胞对葡萄糖的摄取。
Cicirelli等[8]于1990年首次通过细胞实验揭示了PTP1B在胰岛素信号通路中起负调控作用。然后有研究发现，敲除2型糖尿病大鼠的PTP1B基因后，大鼠的胰岛素敏感性显著增强，糖尿病症状改善[9]；
敲除健康小鼠的PTP1B基因，小鼠的胰岛素敏感性增强，高糖脂喂养仍不会引发2型糖尿病和肥胖[10]。PTP1B可使胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化，从而抑制胰岛素信号通路，而2型糖尿病时PTP1B过度表达，故PTP1B是2型糖尿病治疗的有效作用靶点。
3 以PTP1B为作用靶点的胰岛素增敏剂
目前，人们正在开发以PTP1B为作用靶点的胰岛素增敏剂。其中，作为人工合成物质，ertiprotafib、trodusquemine（MSI-1436）和JTT-551虽曾进入临床试验，但都未获成功[7]，现只有ISIS-PTP1BRx顺利完成了用于2型糖尿病治疗的Ⅱ期临床试验[11]。此外，人们也在开发自天然植物提取的和中药复方类的PTP1B抑制剂，以期用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。
3.1 人工合成的PTP1B抑制劑
Sánchez-Alonso等[12]发现，一些合成的吡咯并[1， 2-a]喹噁啉-5-鎓盐类化合物和4， 5-二氢吡咯并[1， 2-a]喹噁啉类化合物具有PTP1B抑制活性（1 μmol/L时的抑制率为37% ～ 53%，半抑制浓度为0.25 ～ 1.90 μmol/L），它们能通过增强小鼠成肌细胞C2C12细胞对葡萄糖的摄取而表现出胰岛素样的作用。Jiang等[13]合成并筛选到5-[3-溴-2-（2， 3-二溴-4， 5-二甲氧基苄基）-4， 5-二甲氧基苄叉基]噻唑烷-2， 4-二酮，发现其是一种有效的PTP1B抑制剂（半抑制浓度为0.86 μmol/L），50 mg/kg剂量给药就可显著降低BKS-db糖尿病小鼠的血糖水平。Zhou等[14]从山杜鹃中分离出莫乐酮A、B、C，3种天然存在的高度功能化的5， 6-开环木藜芦烷型二萜类化合物，发现莫乐酮B 3-O-硫酸酯具有显著的PTP1B抑制活性（半抑制浓度为0.22 μmol/L）。
Hong等[15]以海洋微生物土曲霉次生代谢产物为原料合成了一些丁内酯Ⅰ类似物，筛选发现BL-3、4、5、6能有效抑制PTP1B活性（半抑制浓度分别为25.72、28.53、24.61和17.15 μmol/L），降低人肝胚胎瘤细胞HepG2细胞的胰岛素抵抗和葡萄糖水平。Maheshwari等[16]设计、合成了一些N-[3-（1H-四唑-5-基）苯基]乙酰胺衍生物，筛选发现NM-14对PTP1B活性的抑制能力最强（30 μmol/L时的抑制率为88.83%，半抑制浓度为1.88μmol/L）。Xie等[17]合成了一些2-乙氧基-4-（甲氧基甲基）苯甲酰胺衍生物，发现化合物10m表现出较高的PTP1B抑制活性（半抑制浓度为0.07 μmol/L），能促进HepG2细胞对葡萄糖的摄取。
3.2 自天然植物提取的PTP1B抑制剂
Nasrollahi等[18]的研究发现，黄秋葵的黄酮类提取物能提高过氧化物酶体增殖物激活受体α的活性，从而改善糖尿病大鼠的血糖和脂质水平。Genovese等[19]的研究发现，表没食子儿茶素没食子酸酯是一种非竞争性PTP1B抑制剂，体外试验证实茶的提取物能提高胰岛素受体活性和增强胰岛素敏感性。Chen等[20]从鸡嘴簕中分离出木薯烷型二萜类化合物cass-13（15）-en-16，12-olide，发现其具有PTP1B抑制活性（半抑制浓度为217.45μmol/L）。Gao等[21]从一种西沙软珊瑚中分离出一种海兔烷型二萜类化合物克拉维醇E，后者具有PTP1B抑制活性（半抑制浓度为14.5 μg/mL）。
Zhou等[22]发现，黄芪甲苷能抑制PTP1B并有效改善HepG2细胞的胰岛素抵抗。Yang等[23]用70%乙醇自何首乌的干根中提取并分离出4种何首乌苷，发现它们均具有明显抑制PTP1B的作用（半抑制浓度为1.2 ～ 4.6 μmol/L）。Wang等[24]的研究发现，水飞蓟种子和果实中含有的黄酮木脂素类化合物水飞蓟宾A和异水飞蓟宾B具有PTP1B抑制活性（半抑制浓度分别为1.54和1.37 μmol/L）。梅月菊等[25]的研究发现，远志的氯仿提取物具有较好的PTP1B抑制活性（半抑制浓度为1.21μg/mL），抑制活性主要来自于该提取物中的口山酮类化合物和少量的甾醇类、脂肪酸类化合物。Khanal等[26]研究了孟加拉榕树皮的水醇提取物，发现其中有3种熊果酸类似物对PTP1B的抑制活性较高。Yu等[27]从灵芝中提取到一种天然超支化蛋白聚糖，发现其降血糖作用与二甲双胍和罗格列酮相当，可提高胰岛素分泌指数，修复胰岛功能。研究发现，该灵芝蛋白聚糖能通过抑制PTP1B活性（半抑制浓度为15.4 μg/mL）而减轻胰岛素抵抗[28]，并具有改善线粒体介导的能量代谢、抗氧化应激等与PTP1B抑制活性相关的作用[29]。
3.3 中藥复方类PTP1B抑制剂
王美子[30]的研究发现，益糖康具有PTP1B抑制活性，能通过调控胰岛素信号通路而减轻胰岛素抵抗，有效治疗2型糖尿病。李娟等[31]的研究发现，中药复方FF16能抑制PTP1B的活性（10 mg/L时的抑制率为87.7%，半抑制浓度为0.225 mg/L），小鼠实验发现其有明显的胰岛素增敏作用。薄海美等[32-33]的研究发现，滋肾清肝降糖方能够抑制2型糖尿病大鼠肝脏中PTP1B的表达，从而提高大鼠血浆胰岛素水平和胰岛素敏感指数。李雪等[34]的研究发现，芪桑方能够下调2型糖尿病大鼠肝脏中PTP1B的表达。刘霞等[35]的研究显示，平肥2号方能调节脂肪细胞的大小，抑制PTP1B、PI3K p85的表达，从而增强胰岛素信号传导。范朝华等[36]的研究显示，以灵芝为君药的芪贞降糖方能促进胰岛素信号传导，减轻胰岛素抵抗，从而降低2型糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白水平。
4 结语
PTP1B在胰岛素信号通路中起着重要作用，是2型糖尿病治疗的有效作用靶点。中医药具有多靶点、不良反应小的优势，开发中药类PTP1B抑制剂具有巨大的潜力，相关研究进展值得关注。
参考文献
[1] Galic S， Hauser C， Kahn BB， et al. Coordinated regulation of insulin signaling by the protein tyrosine phosphatases PTP1B and TCPTP [J]. Mol Cell Biol， 2005， 25（2）：
819-829.
[2] Frangioni JV， Beahm PH， Shifrin V， et al. The nontransmembrane tyrosine phosphatase PTP-1B localizes to the endoplasmic reticulum via its 35 amino acid C-terminal sequence [J]. Cell， 1992， 68（3）：
545-560.
[3] Woodford-Thomas TA， Rhodes JD， Dixon JE. Expression of a protein tyrosine phosphatase in normal and v-src-transformed mouse 3T3 fibroblasts [J]. J Cell Biol， 1992， 117（2）：
401-414.
[4] Tonks NK， Neel BG. Combinatorial control of the specificity of protein tyrosine phosphatases [J]. Curr Opin Cell Biol， 2001， 13（2）：
182-195.
[5] Tsou RC， Bence KK. The genetics of PTPN1 and obesity：
insights from mouse models of tissue-specific PTP1B deficiency [J]. J Obes， 2012， 2012：
926857.
[6] Villamar-Cruz O， Loza-Mejía MA， Arias-Romero LE， et al. Recent advances in PTP1B signaling in metabolism and cancer [J]. Biosci Rep， 2021， 41（11）：
BSR20211994.
[7] Singh S， Singh Grewal A， Grover R， et al. Recent updates on development of protein-tyrosine phosphatase 1B inhibitors for treatment of diabetes， obesity and related disorders [J]. Bioorg Chem， 2022， 121：
105626.
[8] Cicirelli MF， Tonks NK， Diltz CD， et al. Microinjection of a protein-tyrosine-phosphatase inhibits insulin action in Xenopus oocytes [J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 1990， 87（14）：
5514-5518.
[9] Bakhtiyari S， Meshkani R， Taghikhani M， et al. Protein tyrosine phosphatase-1B （PTP-1B） knockdown improves palmitate-induced insulin resistance in C2C12 skeletal muscle cells [J]. Lipids， 2010， 45（3）：
237-244.
[10] Gum RJ， Gaede LL， Koterski SL， et al. Reduction of protein tyrosine phosphatase 1B increases insulin-dependent signaling in ob/ob mice [J]. Diabetes， 2003， 52（1）：
21-28.
[11] An ML， Gao HX， Regier EE， et al. Diabetes news [J]. J Diabetes， 2016， 8（5）：
602-606.
[12] Sánchez-Alonso P， Griera M， García-Marín J， et al. Pyrrolo[1，2-a]quinoxal-5-inium salts and 4，5-dihydropyrrolo[1，2-a]quinoxalines：
synthesis， activity and computational docking for protein tyrosine phosphatase 1B[J]. Bioorg Med Chem， 2021， 44：
116295.
[13] Jiang B， Luo J， Guo S， et al. Discovery of 5-（3-bromo-2-（2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl）-4，5-dimethoxybenzylidene） thiazolidine-2，4-dione as a novel potent protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor with antidiabetic properties [J]. Bioorg Chem， 2021， 108：
104648.
[14] Zhou J， Zuo Z， Liu J， et al. Discovery of highly functionalized 5，6-seco-grayanane diterpenoids as potent competitive PTP1B inhibitors [J]. Org Chem Front， 2020， 7（6）：
820-828.
[15] Hong B， He J， Fan C， et al. Synthesis and biological evaluation of analogues of butyrolactoneⅠas PTP1B inhibitors [J]. Mar Drugs， 2020， 18（11）：
526.
[16] Maheshwari N， Karthikeyan C， Bhadada SV， et al. Design， synthesis and biological evaluation of some tetrazole acetamide derivatives as novel non-carboxylic PTP1B inhibitors [J]. Bioorg Chem， 2019， 92：
103221.
[17] Xie F， Liang Y， Xia Y， et al. Discovery of 2-ethoxy-4-（methoxymethyl）benzamide derivatives as potent and selective PTP1B inhibitors [J]. Bioorg Chem， 2019， 92：
103273.
[18] Nasrollahi Z， ShahaniPour K， Monajemi R， et al. Abelmoschus esculentus （L.） Moench improved blood glucose， lipid， and down-regulated PPAR-α， PTP1B genes expression in diabetic rats [J]. J Food Biochem， 2022， 46（7）：
e14097.
[19] Genovese M， Luti S， Pardella E， et al. Differential impact of cold and hot tea extracts on tyrosine phosphatases regulating insulin receptor activity：
a focus on PTP1B and LMW-PTP[J]. Eur J Nutr， 2022， 61（4）：
1905-1918.
[20] Chen YK， Fan MY， Zhang YM， et al. Three new cassane-type diterpenoids from Caesalpinia sinensis [J/OL]. J Asian Nat Prod Res， 2022 Jan 17：
1-7 [2022-05-23]. https：//doi.org/10.1 080/10286020.2022.2026933.
[21] Gao Y， Du YQ， Zang Y， et al. Dolabellane diterpenoids from the Xisha soft coral Clavularia viridis [J]. ACS Omega， 2022， 7（3）：
3052-3059.
[22] Zhou X， Wang LL， Tang WJ， et al. Astragaloside Ⅳ inhibits protein tyrosine phosphatase 1B and improves insulin resistance in insulin-resistant HepG2 cells and triglyceride accumulation in oleic acid （OA）-treated HepG2 cells [J]. J Ethnopharmacol， 2021， 268：
113556.
[23] Yang JB， Ye F， Tian JY， et al. Multiflorumisides HK， stilbene glucosides isolated from Polygonum multiflorum and their in vitro PTP1B inhibitory activities [J]. Fitoterapia， 2020， 146：
104703.
[24] Wang X， Zhang Z， Wu SC. Health benefits of Silybum marianum：
phytochemistry， pharmacology， and applications[J]. J Agric Food Chem， 2020， 68（42）：
11644-11664.
[25] 梅月菊， 蒲雅洁， 陈彤垚， 等. 远志提取物对PTP1B活性的抑制作用研究[J]. 山西大学学报（自然科学版）， 2021， 44（4）：
824-831.
[26] Khanal P， Patil BM. Integration of in silico， in vitro and ex vivo pharmacology to decode the anti-diabetic action of Ficus benghalensis L. bark [J]. J Diabetes Metab Disord， 2020， 19（2）：
1325-1337.
[27] Yu F， Wang Y， Teng Y， et al. Interaction and inhibition of a Ganoderma lucidum proteoglycan on PTP1B activity for antidiabetes [J]. ACS Omega， 2021， 6（44）：
29804-29813.
[28] Yang Z， Wu F， He Y， et al. A novel PTP1B inhibitor extracted from Ganoderma lucidum ameliorates insulin resistance by regulating IRS1-GLUT4 cascades in the insulin signaling pathway [J]. Food Funct， 2018， 9（1）：
397-406.
[29] Pan D， Zhang D， Wu J， et al. Antidiabetic， antihyperlipidemic and antioxidant activities of a novel proteoglycan from Ganoderma lucidum fruiting bodies on db/db mice and the possible mechanism [J]. PLoS One， 2013， 8（7）：
e68332.
[30] 王美子. 益糖康對2型糖尿病大鼠肝组织PTP1B通路的影响[D]. 沈阳：
辽宁中医药大学， 2019.
[31] 李娟， 陈玲， 张晓琳， 等. 红景天、蛹虫草、大黄配伍治疗代谢综合征的实验研究Ⅰ——改善胰岛素抵抗作用[J]. 中国中药杂志， 2012， 37（11）：
1614-1619.
[32] 薄海美， 田春雨， 薄建柱， 等. 滋肾清肝降糖方对2型糖尿病大鼠蛋白酪氨酸磷酸酶1B及氧化应激的影响[J]. 中国实验方剂学杂志， 2015， 21（7）：
111-113.
[33] 薄海美， 田春雨， 薄建柱， 等. 滋肾清肝方对2型糖尿病大鼠PTP1B表达及活性影响的研究[EB/OL]. （2015-06-30） [2022-05-23]. https：//bar.cnki.net/bar/download/order？id= jBGETXBNdPImvx70aLAuJKAOhku7RGtPQfmtmJGLE6n LUDWN%2bcxaqTuZk%2fbEu3PBbaZrLFGkxo%2feKWD sQ%2bIlKwbkBa21cW46LRiZr6I%2b8tNua%2b7WAzgQiv QpgGpGn11OoJeGx62Ssygg68TNXJ%2b5JrigejDAar8Xqw%2f6WR22OFXUdUGh4At8VBYSvh%2fCUD5af7ESLK5H 2hMEzKz3ASGA66BCUflpmbKgOFkpkXDG5Yr5LXYX1q wFXwOc1HUZT%2bTB.
[34] 李雪， 薄海美， 田春雨， 等. 芪桑方对2型糖尿病大鼠血糖、血脂及蛋白酪氨酸磷酸酶1B表达的影响[J]. 河北联合大学学报（医学版）， 2016， 18（1）：
62-64.
[35] 刘霞. 平肥2号方对痰湿型肥胖症大鼠中枢胰岛素信号通路的影响[D]. 长沙：
湖南中医药大学， 2016.
[36] 范朝华， 杨宏杰， 张丹， 等. 芪贞降糖方改善2型糖尿病胰岛素抵抗临床研究[J]. 浙江中医杂志， 2011， 46（10）：715-716.
猜你喜欢酪氨酸磷酸化靶点维生素D受体或是糖尿病治疗的新靶点中老年保健(2021年3期)2021-12-03肿瘤免疫治疗发现新潜在靶点中国生殖健康(2020年7期)2020-12-10ITSN1蛋白磷酸化的研究进展天津医科大学学报(2019年6期)2019-08-13枸骨叶提取物对酪氨酸酶的抑制与抗氧化作用天然产物研究与开发(2018年1期)2018-02-02蔷薇花总黄酮对酪氨酸酶的抑制作用及其动力学行为中成药(2018年1期)2018-02-02磷酸化肽富集新方法研究进展分析化学(2017年12期)2017-12-25PVC用酪氨酸镧的合成、复配及热稳定性能研究中国塑料(2016年7期)2016-04-16MAPK抑制因子对HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核转位的影响安徽医科大学学报(2015年9期)2015-12-16心力衰竭的分子重构机制及其潜在的治疗靶点医学研究杂志(2015年7期)2015-06-22氯胺酮依赖脑内作用靶点的可视化研究同位素(2014年2期)2014-04-16