李彦承 贺爽 周正灿 朱彦
摘要 中药通常配伍成方剂被广泛应用，而非单味药物使用。方剂配伍结构严谨，细微的变化都会造成显著影响。中药复方常遵循君臣佐使的配伍原则，君臣佐使虽然作用不同，但是环环相扣，互相影响，取长补短，以此达到增效减毒的目的。天王补心丹中的桔梗和生化汤中的甘草均为使药，使药虽然用量最小、作用最次要，但其在中药方剂中有着举足轻重的作用。使药可分为引经药和调和药，引经药具有调节蛋白表达，调整细胞因子分泌，控制信号通路，物理增加有效成分的溶解，改变生物屏障细胞的分布等作用;调和药具有体外增溶，改变跨膜转运，调节体内代谢等作用。引经药的有效成分多为挥发油类和皂苷;糖类及甘草酸等成分则为调和药的有效成分。联合用药在疾病治疗方面所体现的作用越来越重要，我们可以利用現代技术研究中药的配伍原则，更加全面地认识中药。现叙述使药在方剂中的作用，最终强调中药配伍、联合用药的重要性。
关键词 方剂配伍;君臣佐使;使药;联合用药
Role of “Guiding Medicinal” in the Compatibility of Chinese Medicine Prescriptions
LI Yancheng1，2，HE Shuang1，2，ZHOU Zhengcan1，2，ZHU Yan1，2
（1 State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China; 2 New Chinese Medicine Research and Development Center，Tianjin International Joint Academy of Biomedicine，Tianjin 300457，China）
Abstract Chinese medicines are widely used in combination as prescriptions rather than single drugs.The structure of the prescriptions is rigorous，even the slightest change will cause a significant impact.The compatibility of sovereign，minister，assistant，and guide is one of the key guiding principles for Chinese medicine prescriptions.Although the functions of each part are different，they are interrelated，influencing each other and learning from each other，so as to achieve the purpose of increasing efficiency and reducing toxicity.Both Platycodonis Radix in Tianwang Buxin Dan and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma in Shenghua Decoction are used as guiding medicinal.Although guiding medicinal has the lowest dose and the least effect，it has a vital function in a prescription.Guiding medicinal can be divided into meridian-inducing drugs and harmonic drugs.Meridian-inducing drugs can regulate protein expression，adjust the secretion of cytokines，control signaling pathways，physically increase the dissolution of active components，and change the distribution of biological barrier cells.Harmonic drugs can improve solubilization in vitro，change trans-membrane transportation，and regulate metabolism in vivo.The active components of meridian-inducing drugs are mostly volatile oils and saponins.Sugars and glycyrrhizic acids are the active components of harmonic drugs.The combination of drugs plays an increasingly important role in the treatment of diseases.We can use modern technology to study the compatibility principle of Chinese medicines and comprehensively understand Chinese medicines.This review described the role of guiding medicinal in Chinese medicine prescriptions，to emphasize the importance of compatibility and combination of Chinese medicines.
Keywords Compatibility of prescriptions; Sovereign，minister，assistant，and guide; Guiding medicinal; Drug combinations
中图分类号：R28;R289文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.002
近几十年来，人类的疾病模式发生了巨大变化。目前，冠心病、脑卒中、糖尿病、癌症、慢性阻塞性肺病等慢性复杂疾病较为普遍，消耗了大量的医疗资源。越来越多的证据表明一种药物针对一个疾病模型进行治疗存在局限性。因此，针对多个疾病靶标的多成分药物疗法受到越来越广泛的关注［1］。中医药发展到今天已有数千年的历史，是我国人民长期同疾病斗争的宝贵经验。中药在使用过程中常采用多味药物进行配伍，药物之间的协同作用能够增强药效，拮抗作用能够减小毒性。中药复方的多药物、多成分决定了其药理作用机制的多靶点、多途径等特点。中药复方大多遵循君臣佐使的配伍原则，其中，使药在方中的用量通常很小，所以它的贡献经常被忽略［2］。然而使药是一个完整方剂的重要组成部分，有其特殊的意义。本文将对经典方剂中的使药、使药的药理作用机制以及使药的物质基础进行总结，让我们能够更全面地认识中药复方，了解使药的重要性。
1 方剂配伍的中医药理论基础
中医学理论体系的基本特点是整体观念和辨证论治。整体观念是关于人体自身的完整性及人与自然和社会环境统一性的认识，这一观念贯穿于中医学对人体结构、生理、病理、诊法、辨证、治疗及养生等各个方面的理性认识中。辨证论治是中医学认识疾病和治疗疾病的基本思路。辨证是分析疾病，寻找疾病过程中某一阶段的主要矛盾;论治则是采取相应的措施，对所找的主要矛盾进行治疗。因此，疾病发展到某一阶段，需要从整体观念出发，辨证论治，确定治则治法，组方遣药。
药物的配伍应用是中医用药的主要形式，药物按照一定法度加以组合，并确定一定的分量比例，制成适当的剂型，即为方剂。药物配合应用，互相之间必然产生一定的作用，有的可以增进原来的功效，有的可以相互抵消原来的功效，有的可以降低或消除不良反应，有的也可以产生不良反应。由于疾病可以表现为数病相兼、或表里同病、或虚实互见、或寒热错杂病情，因此采用多种药物配合应用的方法，既照顾到复杂病情，又增进了疗效，减少了不良反应［3］。方剂配伍是整体观念和辨证论治的具体体现，也是中药药性理论的具体运用。近几年，由于中药方剂的广泛应用及其良好的作用效果，对中药方剂的研究越来越多，针对方剂配伍的研究也越来越多。
2 方剂配伍的现代研究
配伍的意义重大，方剂中不同的单味药之间相辅相成，取长补短，最终达到增效减毒的效果，在从表面上缓解症状、从根本上治疗疾病的同时能够最大限度地减少不良反应［4-5］。随着现代联合用药思想被医药界接受，我们尝试利用现代技术研究药物配伍。
2.1 中药配伍的研究 在分析逍遥散的组成原理时，LIU等［6］使用了NMR代谢组学等新方法去评价逍遥散中疏肝类药物组合、健脾类药物组合以及全方的抗抑郁效果，发现逍遥散全方的药效好于其他2组;延胡索止痛方中多种药物成分可以抑制肾脏有机阴离子转运体（Organic Anion Transporter3，OAT3）受体和肝脏mOatp1a1，mOatp1a4，mOatp1b2受体的活性，减少靶器官对方剂主要成分的吸收，使延胡索止痛方的主要成分集中在血液并输送至大脑，作用于中枢神经，起到止痛效果［7］;丹红注射液由丹参和红花配伍组成，其抗凝血作用与肝素比较无差异，同时它具有抗炎，促血管新生的作用，能避免一些不良反应的产生［8］;本课题组前期对治疗心脑血管疾病的中药进行了总结归纳，发现了以丹参、川芎、红花、黄芪4味药组成的核心药组，为探索药物治疗相关疾病的机制提供切入点，有利于日后深入研究［9］。
2.2 君臣佐使的中医药理论基础 方剂大多由君药、臣药、佐药、使药4类药组成。各类药的作用虽然有主次、等级之分，但并非独立存在，他们的作用互相联系，构成了一个整体的、紧密连接的方剂系统［10］。君药、臣药、佐药、使药作用的靶点、通路、部位相同或不相同，能够从多角度治疗疾病，且这些单味药直接或间接促进彼此的治疗作用，达到了减毒增效的效果，从而使整体方剂的作用大于单味药［11-12］。麻杏甘石汤等经典方剂都遵循君臣佐使的配伍原则［13］。
运用现代技术可以更好地阐释中药方剂配伍的原理，揭示君臣佐使的奥秘。ZHAO等［14］运用网络药理学从抗炎、免疫保护作用、肠蠕动调节作用的分子通路角度分析了藿香正气方对胃肠道疾病的治疗作用;WEI等［15］提出了利用分子药理学、分子生物学、系统生物学、生物化学、中药学所组成的中药组学，以此科学、微观、系统地研究中药的君臣佐使的配伍机制。WANG等［16］的研究提供了一个全面的系统药理学框架，可以从多层次的角度解读“君臣佐使”的原理。WANG等［17］提出了一种基于网络的方法来研究中药处方临床原理以及在靶点-通路-作用之间的分子网络相互作用的方面阐释中草药作用机制的观点，并成功证明了中医方剂学理论公认的“君臣佐使”原则，为网络药理学领域的多药联合发展提供了参考，为慢性病的联合治疗临床使用提供了指南。现代技术从科学视角展示了“君臣佐使”的科学依据，为后续解读方剂中的关键成分和潜在机制提供了一定的启示。
3 经典名方中使药例子
使药最早见于《黄帝内经》中《黄帝内经·素问·至真要大论》：“主病之谓君，佐君之谓臣，应臣之谓使。”［18］可见使药是辅助臣药的药物。然而即使使药的用量最小、作用最次要，但其在方剂配伍中有着举足轻重的地位。根据使药在方剂中的不同角色，可将其分为引经药和调和药。
3.1 引經药 引经是指引导其他药物作用趋向某一经络或直达病所，以提高药物疗效的方法。引经的作用由药引实现。所谓药引又称引药，是指根据病情的需要、剂型的不同特点，要求患者按医师指定自备的中药饮片或辅料，经过煎煮后配合成药或成方使用的物质［19］。对中国中医药出版社2016年出版的《方剂学》教材中方剂方解所出现的使药和佐使药频次进行统计，对引经药进行归纳总结。见表1。
3.2 调和药 宋《证类本草》记载甘草调和药性后，在方剂中甘草作为使药调和药性的作用为医家广泛采用并沿用至今［20］。生化汤出自《傅青主女科》，方中炙甘草和中缓急，调和诸药，用以为使［21］。这个例子中甘草的使用原理也说明了甘草的调和作用。此外大枣、蜂蜜、生姜等也作为调和药被记载于一些方剂中。对中国中医药出版社2016年出版的《方剂学》教材中方剂方解所出现的使药和佐使药频次进行统计，对调和药进行归纳总结。见表2。
4 使药的药理作用机制
4.1 使药的作用 使药的作用为引经报使、调和诸药［22］。古代中医药中，使药的引经作用体现在载药上浮、引药下行、阴阳互引、气血互载、逆下引上、逆内引外、逆外引内;而调和作用除调和药性外，还包括沟通上下、协调内外［23］，中药甘草以其显著的调和诸药作用而被用来作为调和药使用。
4.2 已知使药作用机制
4.2.1 作为引经药的作用机制 引经药为中药原成分从不同靶点提供辅助作用，提高治疗效果，在中药方剂展现出高涌现特性。涌现性是指多个要素组成复杂系统后，出现了系统组成前单个要素所不具有的性质，这个性质并不存在于任何单个要素当中，而只有当系统由低层次构成高层次时才能表现出来［24］。中药的涌现性特征源于成分多样性和不同成分之间复杂的关联性。其中的引经药为中药原成分从不同靶点提供辅助作用，提高治疗效果，在中药方剂展现出高涌现特性。引经药作用机制可总结为：调节蛋白表达，调整细胞因子分泌，控制信号通路，物理增加有效成分的溶解，改变生物屏障细胞的分布等。见表3。
4.2.2 具有调和作用使药的作用机制 甘草在许多方剂中都可发挥调和药性的作用，因为应用广泛，所以在文献中有较多研究。免疫学角度有研究表明，甘草的调和药性作用可能与调节Th17/Treg的免疫平衡有关，表现为对相关疾病的非选择性作用［48］;甘草成分能与黄连中的小檗碱直接沉淀而减少其吸收从而达到减弱黄连毒性的作用［49］;在肠道菌群成为热点后，研究者发现甘草对大黄破坏肠道菌群的毒性反应有抑制作用［50］。除此之外，体外增溶、改变跨膜转运、调节体内代谢的作用是甘草调和作用的机制［51］。有人从中医药理论角度分析大枣，发现它味甘性温，归脾、胃、心经，甘味“能补能和能缓”，具有補益脾胃、缓和药性的作用［52］;大枣也拥有多种作用机制，其中护肝作用为其调和作用的潜在机制［53］。蜂蜜调节消化道的作用是其调和作用潜在机制，因为药物会刺激消化道，而蜂蜜能够调节消化道环境的分泌物［54］。生姜可以止呕，机制为减少刺激呕吐中枢相关神经递质、拮抗5-羟色胺受体、保护胃黏膜［55-56］。调和药作用机制可总结为：直接抑制药物本身的作用，调节免疫功能，调节消化道功能，护肝作用等。
4.2.3 使药作为“载体/佐剂”帮助君药和臣药达到靶器官的作用机制 值得指出的是，本团队前期研究发现了使药作为“载体/佐剂”帮助君药和臣药达到靶器官的作用机制。体外细胞实验结果表明，在有无降香的情况下，芪参益气滴丸（QSYQ）对受损的心肌细胞均发挥了保护作用，然而离体心脏灌流实验结果表明，在没有降香挥发油成分的情况下，QSYQ对大鼠心肌的保护作用明显减弱。在肠外翻模型中，降香显著增强了大鼠肠道不同区域对QSYQ主要成分的吸收。在体实验表明QSYQ全方发挥了全面的保护作用。综上所述，降香并非直接有助于心肌保护，而是促进主要活性成分的吸收，最终增强QSYQ的体内药效［2］。有的使药在现代是作为辅助性的药物存在的，以促透作用最常见。一些药物在皮肤表面通过影响角质层细胞排列促进药物透皮吸收，以挥发油的促透作用最显著［57-58］，其中冰片能够通透几乎任何生物屏障，其促透作用是最广泛的［59］。
5 使药的物质基础
5.1 挥发油类物质 挥发油对生物屏障的通透作用是其引经作用的潜在机制。研究表明冰片、薄荷等中药所含的挥发油促进其他药物透皮吸收的作用［60-63］;冰片、石菖蒲等挥发油类药物通透血脑屏障并入脑治疗精神疾病（如抑郁症）的应用也有研究［64-67］，麝香成分麝香酮近期也被证明具有通透血脑屏障的作用［68］;挥发油对肠道屏障的通透作用研究较少，但对药物在消化系统的吸收有重要意义［69］;挥发油类药物薄荷醇能够通透鼻黏膜的屏障，允许葛根素通过鼻腔进入人体［70］。生姜的主要成分是挥发油类、姜辣素类和二苯基庚烷类，挥发油成分是生姜特殊香气的物质基础，而且生姜挥发油中的倍半萜类成分是其促透作用的活性成分［71］。
5.2 皂苷类物质 桔梗皂苷具有表面活性剂的作用，它能够促进难溶性成分的溶解，促进药物的吸收;桔梗皂苷还能促进大鼠的胆汁分泌，可与其他成分形成纳米胶束，增加难溶性成分的溶解和吸收，从而使血药浓度增加［24］。许严伟等［72］研究发现，桔梗皂苷D对阿霉素治疗小鼠肺癌有导引作用，其机制与促进细胞缝隙连接通信和溶酶体功能、抑制细胞P糖蛋白表达、改善细胞外环境有关。柴胡皂苷对阿霉素治疗小鼠肝癌的靶向导引作用。能增加H22细胞体积，降低H22细胞活性氧水平，促进细胞摄取阿霉素，增强阿霉素的细胞增殖抑制作用。柴胡皂苷D能促进细胞线粒体功能和细胞自噬，增加细胞有机阴离子转运多肽1b1（Organic Anion Transporting Polypeptide1b1，Oatp1b1）的表达，还可改善细胞外环境，其机制为改善瘤组织细胞外基质沉积，降低转化生长因子-β1水平和血管通透性［73］。
5.3 糖类物质 大枣含有多种成分，其中大枣多糖是体现大枣调和作用的主要成分，具有护肝的作用［53，74］;蜂蜜中的果糖成分是调节消化道的物质［54］。可以推断出，糖类物质是中药发挥调和作用的一类有效成分。
5.4 甘草、生姜调和作用的物质基础 甘草的调和作用体现在甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮类成分［51］。甘草酸对器官有修复的作用，且甘草酸的苷元甘草次酸的作用机制与甘草酸相似［75］。生姜含有挥发油、姜辣素、多糖、黄酮类物质［76］，姜酚类物质可以通过减少刺激呕吐中枢相关神经递质的释放起到止呕的作用，生姜挥发油可以保护胃黏膜，是其缓和药性的潜在机制［55］。
6 现代医学组合药物和多药联用的趋势
单一用药虽然快速简便，但是只能有单一的治疗作用。随着人们对疾病的深入认识，了解到疾病的错综复杂，因而开始趋于多种药物配合应用的方法，这样既照顾了复杂病情，又增进了疗效，减少了不良反应。现代用药正在从单一化合物、单一药材向多种药联用、多味中药组合的复方过渡，甚至出现了中西结合用药的现象，这种多药组合在越来越多的方面有着诸多研究［77-78］，在治疗肆虐于全世界的新型冠状病毒感染方面也出现了灵活组合运用中西药物的研究［79］。
7 总结与展望
因为君药和臣药在方剂中对主病或主症起主要治疗作用，因此人们对方剂的研究主要集中在君药和臣药上，而使药一般仅会和佐药共同作为佐使药稍作讨论。这种不平等的重视程度导致我们无法全面地认识一个完整的方剂，也会阻碍我们更加深入地了解中医药。使药应不局限于中药方剂中的使药，君臣佐使也应在原有的中医药理论基础之上向现代医药拓展。在现代医药界里，君臣佐使包含着中医药与西医药内部联合的思想，也包含着中、西医药之间结合用药的思想。
我们现在可以利用网络药理学、免疫组织化学、代谢组学等先进的科学技术证明中药配伍规律的严谨与巧妙［80］。方剂中各个成分在不同或相同的靶点、受体、通路上起到了相同或不同的作用，而对于这些关键部位的调控也正是方剂配伍达到治疗效果的原因［81］。现代医学界也开始使用与中药复方类似的联合用药方式进行药物的选择，根据疾病不同关键靶点、通路选用药物并严格配伍使用的方式将是未来选择药物和使用药物的趋势。
利益冲突声明：无。
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（2022-01-24收稿 本文编辑：吴珊）
基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1704502）;国家自然科学基金项目（81873037）作者简介：李彦承（1997.08—），男，碩士研究生在读，研究方向：中药化学与药理学，E-mail：lzsqlyc@163.com通信作者：朱彦（1958.03—），男，博士，教授，博士研究生导师，研究方向：心脑血管中药药理学，E-mail：yanzhu.harvard@iCloud.com？？
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