林乐 黄倩倩 林心心 郑余银 蒋松鹤
[摘要] 目的 分析脊髓損伤（spinal cord injury，SCI）患者不同临床特点与骨代谢生化标志物及骨密度（bone mineral density，BMD）的相关性。方法 回顾性分析2019年6月至2022年6月于温州医科大学附属第二医院住院的SCI患者76例，根据不同临床特征分别进行分组。根据损伤病程分为损伤<3个月组（n=55）、损伤3～6个月组（n=9）、损伤7～24个月组（n=12）；
根据瘫痪类型分为四肢瘫组（n=13）和截瘫组（n=63）；
根据损伤程度分为完全性损伤组（n=22）和不完全性损伤组（n=54）；
根据损伤原因分为创伤组（n=67）和非创伤组（n=9）。收集所有患者临床资料、β-Ⅰ型胶原羧基端肽（β- C-terminal peptide of typeⅠcollagen，β-CTX）、总Ⅰ型胶原氨基端前肽（total procollagen type 1 intact N-terminal propeptide，T-PINP）、人N端中段骨钙素（human N-terminal middle osteocalcin，N-MID）、血清骨特异性碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25-（OH）D）]及不同部位BMD，分析其特点及与BMD和骨代谢指标的相关性。结果 与损伤<3个月组比较，其他两组的β-CTX水平均显著降低（P<0.05），T-PINP、N-MID水平均显著升高（P<0.05）。BALP和25-（OH）D水平均随着损伤时间的增加而降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。25-（OH）D正常者（≥30ng/ml）仅2例（2.6%），不足者（<30ng/ml）15例（19.7%），缺乏者（<20ng/ml）59例（76.6%）。截瘫组腰椎（L1～4）的BMD显著高于四肢瘫组（P<0.05），两组的股骨颈、股骨干和全身骨密度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。创伤组的β-CTX水平显著高于非创伤组（P<0.05），两组T-PINP、N-MID、BALP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。Spearman相关性分析结果显示，腰椎（L1～4）BMD、股骨干BMD、全身BMD与年龄呈负相关（P<0.05）；
腰椎（L1～4）与股骨颈BMD、β-CTX、BALP与病程呈负相关（P<0.05）；
T-PINP β-CTX升高明显，应重视抗骨吸收治疗。结论 SCI患者25-（OH）D不足和缺乏的比例极高，建议临床上常规予以补充。早期及创伤性SCI患者β-CTX升高明显，应重视抗骨吸收治疗。随着病程延长，骨量仍有持续丢失，应结合骨代谢标志物动态评估患者的骨健康状况。
[关键词] 脊髓损伤；
骨代谢标志物；
骨密度；
相关性分析
[中图分类号] R493 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.007
Correlation of different clinical characteristics with bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in patients with spinal cord injury
LIN Le， HUANG Qianqian， LIN Xinxin， ZHENG Yuyin， JIANG Songhe
Department of Rehabilitation Medicine， the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 32500， Zhejiang， China
[Abstract] Objective To analyze the correlation between different clinical characteristics and biochemical markers of bone metabolism and bone mineral density （BMD） in patients with spinal cord injury. Methods Seventy-six patients with SCI who were hospitalized at the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from June 2019 to June 2022 were retrospectively analyzed and grouped separately according to different clinical characteristics. According to the duration of injury， they were divided into injury <3 months group （n=55）， injury 3-6 months group （n=9）， injury 7-24 months group （n=12）; according to the type of paralysis， they were divided into quadriplegia group （n=13）， paraplegia group （n=63）; according to the degree of injury， they were divided into complete injury group （n=22）， incomplete injury group （n=54）; according to the cause of injury， they were divided into trauma group （n=67）， and non-trauma group （n=9）. The clinical data， β-C-terminal peptide of typeⅠcollagen （β-CTX）， total procollagen type 1 intact N-terminal propeptide （T-PINP）， and human N-terminal mid-bone calcium peptide were collected from all patients. The results were analyzed by using the following methods： human N-terminal middle osteocalcin （N-MID）， serum bone-specific alkaline phosphatase （BALP）， 25-hydroxyvitamin D [25-（OH）D] and BMD at different sites， to analyse their characteristics and correlation with BMD and bone metabolism indexes. Results Compared to the group with <3 months of injury， β-CTX levels were significantly lower （P<0.05）， and T-PINP and N-MID levels were significantly higher （P<0.05） in the other two groups. BALP and 25-（OH）D levels both decreased with increasing duration of injury， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. Among them， 25-（OH）D was normal （≥30ng/ml） in only 2 cases （2.6%）， insufficient （<30ng/ml） in 15 cases （19.7%） and deficient （<20ng/ml） in 59 cases （76.6%）. The BMD of the lumbar spine （L1-4） was significantly higher in the paraplegic group than in the tetraplegic group （P<0.05）; there was no statistically significant difference between the femoral neck， femoral stem and total body BMD of the two groups （P>0.05）. The β-CTX level in the trauma group was significantly higher than that in the non-trauma group （P<0.05）， and there was no statistically significant difference （P>0.05） when comparing the T-PINP， N-MID and BALP levels between the two groups. Spearman"s correlation analysis showed that BMD of the lumbar spine （L1-4）， femoral stem BMD and total body BMD were negatively correlated with age （P<0.05）; BMD of the lumbar spine （L1-4） and femoral neck BMD， β-CTX， and BALP were negatively correlated with disease duration （P<0.05）; T-PINP β-CTX was significantly elevated， and anti-bone resorption treatment should be emphasized. Conclusions The proportion of 25-（OH） D deficiency in patients with spinal cord injury is extremely high， so it is recommended to supplement it routinely in clinical practice. Bone turnover markers β-CTX in early and traumatic SCI patients is obviously increase， so we should pay attention to the treatment of anti bone resorption. With the extension of the course of the disease， bone mineral density is still continuously lost， and the bone health status of patients should be dynamically evaluated in combination with bone metabolic markers.
[Key words] Spinal cord injury; Bone metabolism markers; Bone mineral density; Correlation analysis
骨质疏松（osteoporosis，OP）是脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）患者的常见并发症之一，其发生机制可能与损伤后制动引起的废用、神经对骨的营养功能消失、饮食条件的变化、钙调节激素的改变等有一定关联。因此，早期进行SCI患者骨健康评估和监测，对预防相关并发症有重要意义。骨密度（bone mineral density，BMD）检测在临床上对OP的诊断和骨折风险的预测有非常重要的意义，而双能X线吸收测定法是目前诊断OP的金标准[1]。但是DXA本身仅能在一定程度上反映骨强度的一部分，无法反映骨质量，且检查为静态下测量，并不能反映骨代谢的动态变化过程，不利于临床早期发现及治疗后评估，具有一定局限性[2]。骨代谢标志物能动态评估患者骨代谢的状态，在BMD发生变化前即可检测出患者的OP情况，敏感度高，特异性强，稳定可靠，可弥补骨量测定的不足，是协助诊断、预测风险、评估治疗以及疗效的重要指标[3]。本研究通过分析SCI患者骨代谢生化标志物和BMD的变化水平，旨在探讨其与不同临床特征的相关性，以了解影响患者骨量丢失的危险因素，为早期防治OP提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年6月至2022年6月在溫州医科大学附属第二医院住院康复治疗且曾行BMD及骨代谢标志物测定的76例SCI患者，根据不同临床特征分别进行分组。根据损伤病程分为损伤<3个月组（n=55）、损伤3～6个月组（n=9）、损伤7～24个月组（n=12）；
根据瘫痪类型分为四肢瘫组（n=13）和截瘫组（n=63）；
根据损伤程度分为完全性损伤组（n=22）和不完全性损伤组（n=54）；
根据损伤原因分为创伤组（n=67）和非创伤组（n=9）。纳入标准：①有明确SCI病史且符合SCI神经学分类国际标准[4]；
②住院期间曾行BMD检查及骨代谢指标测定；
③年龄、性别不限；
④SCI病程在2年内。排除标准：①代谢性骨病者；
②内分泌或自身免疫性疾病或长期使用影响骨代谢药物（如激素、免疫抑制剂等）者；
③骨肿瘤或肿瘤骨转移者；
④严重肝肾疾病者；
⑤严重基础疾病不能行BMD检查者。其中男53例，女23例；
年龄19～87岁，平均（51.29±16.78）岁；
损伤病程为3d～20个月，平均（3.29±4.55）月；
根据美国SCI学会残损分级（American Spinal Injury Association impairment scale，AIS），A级22例，B级11例，C级23例，D级20例；
创伤性（包括车祸、高坠、跌倒、重物砸伤等）SCI患者67例，非创伤性（包括脊髓炎、颈腰椎病、血管畸形等）9例。各组的年龄及损伤病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过温州医科大学附属第二医院科研伦理委员会批准（伦理审批号：LCKY2019-288）。
1.2 方法
详细收集患者的临床资料，包括年龄、性别、病程、损伤原因、损伤程度、瘫痪类型及AIS等。采用罗氏Cobas E801电化学发光免疫分析仪及相应配套试剂测定骨代谢生化标志物，包括β-Ⅰ型胶原羧基端肽（β- C-terminal peptide of type I collagen，β-CTX）、总Ⅰ型胶原氨基端前肽（total procollagen type 1 intact N-terminal propeptide，T-PINP）、人N端中段骨钙素（human N-terminal middle osteocalcin，N-MID）、血清骨特异性碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25-（OH）D）]。采用美国Hologic公司Discovery-Wi型的双能X线骨密度仪对患者进行BMD测定，检查位置主要包括腰椎（L1～4）、股骨颈、股骨干及全身总体BMD值。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（
）表示，两组比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。采用Spearman相关性分析BMD及骨代谢标志物与各项临床指标的相关性，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同病程组患者的骨代谢指标比较
与损伤<3个月组比较，其他两组的β-CTX水平均显著降低（P<0.05），T-PINP、N-MID水平均显著升高（P<0.05）。BALP和25-（OH）D水平均随着损伤时间的增加而降低，但差异无统计学意义（P>0.05），见表1。其中，25-（OH）D正常者（≥30ng/ml）仅2例（2.6%），不足者（<30ng/ml）15例（19.7%），缺乏者（<20ng/ml）59例（76.6%）。
2.2 不同瘫痪类型组患者的BMD比较
截瘫组腰椎（L1～4）的BMD显著高于四肢瘫组（P<0.05）；
两组的股骨颈、股骨干和全身骨密度比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 不同损伤原因组骨代谢标志物比较
创伤组的β-CTX水平显著高于非创伤组（P<0.05），两组T-PINP、N-MID、BALP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
2.4 BMD及骨代谢标志物与各项临床指标的相关性分析
将BMD及骨代谢生化标志物与年龄、病程、AIS进行相关性分析。结果显示，腰椎（L1～4）BMD、股骨干BMD、全身BMD与年龄呈负相关（P<0.05）；
腰椎（L1～4）与股骨颈BMD、β-CTX、BALP与病程呈负相关（P<0.05）；
T-PINP、N-MID与病程呈正相关（P<0.05），见表4。
3 讨论
OP是常见的SCI并发症，虽然受到伤后病程、损伤严重程度和年龄等不可抗因素的影响，但站立训练、25-（OH）D和激素水平等其他因素却是可人为干预的，更好地了解这些影响因素可以帮助建立有效的干预措施，以预防或减少该人群的骨量流失[5]。
维生素D是身体必需的营养素，它能维持机体钙、磷代谢的均衡，促进骨的钙化、形成和生长。维生素D的缺乏会使机体对钙离子的摄入减少，从而对骨的矿化与骨基质的形成产生影响，进而导致OP的出现。25-（OH）D是维生素D在人体的活化形式，可以作为判断体内维生素D是否缺乏的重要指标。既往国内外研究显示，急慢性SCI患者的维生素D缺乏发生率为33.0%～95.9%[6-9]。本研究結果显示，SCI患者中，25-（OH）D不足者占19.7%，缺乏者占76.6%，与此前的研究结果相近，建议对SCI患者进行常规维生素D的补充，从而预防进一步的骨量丢失[8]。
TP1NP、N-MID、BALP作为OP相关的骨转换标志物，由成骨细胞产生，可以反映成骨细胞活性和骨矿化情况；
β-CTX是通过破骨细胞产生，可以直观地反映骨骼的吸收情况[10-11]。本研究结果显示，创伤性SCI患者的β-CTX高于非创伤性SCI患者，有研究推测可能是SCI后，由于甲状旁腺素降低、下丘脑–垂体–性腺轴的抑制、交感神经支配减弱等神经激素的改变，对两组患者骨吸收的变化产生了一定影响[12]。另外本研究结果显示β-CTX与病程呈负相关，TP1NP、MID与病程呈正相关，表明损伤后早期骨量大量丢失，骨形成随病程的延长而增加，说明针对创伤性急性期SCI患者要及时动态进行骨代谢标志物监测，并适时进行抗骨吸收治疗。Ma?moun等[13]指出骨吸收在SCI后即开始，在1～4个月达到峰值，6个月后骨吸收活动逐渐减少，但在受伤后多年内仍保持升高。Gaspar等[14]认为β-CTX水平有助于证明损伤后时间和骨丢失之间的反向关系，表明早期干预可以防止更大的损失。
本研究结果显示，截瘫组患者腰椎（L1～4）BMD高于四肢瘫组，究其原因，这可能与截瘫患者上肢功能完好，能相对较早地开始坐位及立位负重训练有关，而腰椎部位因负重开始得早（坐位即开始负重）且时间长，故这一变化在腰椎部位BMD更为明显。因此，在病情允许的情况下，应鼓励SCI患者尽早进行坐位和站立行走等负重的康复训练，并尽量增加每天负重时间和负重量[15]，以防骨量流失。本研究中，创伤与非创伤、完全性损伤与不完全性损伤患者间不同部位BMD比较，差异无统计学意义。对于这一结果，以往不同研究结论并不一致，可能与研究人群的异质性有关。另外本研究中BMD的相关性分析结果显示，腰椎（L1～4）、股骨干、全身BMD与年龄呈负相关，符合正常人群的生理学规律，即随著年龄增长，骨量会逐渐减少。同时，腰椎（L1～4）、股骨颈BMD与损伤病程呈负相关，提示在一定时间内随着病程延长，BMD仍有持续下降，同时也提示早期SCI患者通过BMD检查不易发现骨量流失。有研究认为，1年内的SCI患者骨量丢失较快，2～3年后可恢复到新的稳定状态，而在这个时期，骨量流失已经超过了50%，随后的骨量丢失则趋于缓慢[16-17]。因此在瘫痪患者长期的功能康复过程中，减少骨量流失、维持骨矿物质的密度及减少病理性骨折的发生是重要的康复内容。
综上所述，SCI患者的维生素D缺乏率相当高，维生素D补充应作为该类患者临床的常规治疗。早期及创伤性SCI患者骨转换标志物β-CTX升高明显，应重视抗骨吸收治疗。随着病程延长，BMD仍有持续丢失，临床应结合骨代谢标志物动态评估，积极监测及尽早干预。
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