李育栋?廖文建?罗雍航?陈秋宇?苏勇
【摘要】肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，严重影响患者预后。其发病机制繁杂，核心是促红细胞生成素缺乏和铁代谢障碍。多年来，该病的治疗以红细胞生成刺激剂和铁剂为主，输血作为补救治疗措施，其他治疗措施有改善营养不良、补充叶酸和维生素B12、充分透析及控制甲状旁腺功能亢进等，然而疗效并不理想。近年来，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂在临床应用，为肾性贫血治疗带来了又一次革新，还有研究报道了一些治疗肾性贫血的潜在方法。该文总结了近年CKD患者肾性贫血治疗的研究进展，为该病的临床治疗提供新思路。
【关键词】肾性贫血；
慢性肾脏病；
红细胞生成刺激剂；
脯氨酰羟化酶抑制剂；
治疗
Research progress on treatment of renal anemia in patients with chronic kidney disease Li Yudong△， Liao Wenjian， Luo Yonghang， Chen Qiuyu， Su Yong. △Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China Corresponding author， Su Yong， E-mail：
13068550199@126.com
【Abstract】Renal anemia is a prevalent complication of chronic kidney disease （CKD）， which severely affects the prognosis of patients. The pathogenesis of renal anemia is complicated， and the core of which is erythropoietin deficiency and iron metabolism disorder. For years， renal anemia has been mainly treated based on erythropoiesis-stimulating and iron agents. Blood transfusion is used as a remedial treatment. Other therapeutic interventions include alleviating malnutrition， supplementing folic acid and vitamin B12， adequate dialysis and controlling hyperparathyroidism， etc.， which yield low efficacy. In recent years， clinical application of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors has brought another innovation in the treatment of renal anemia， and some potential approaches for the treatment of renal anemia have been reported. In this article， recent research progresses upon the treatment of renal anemia in CKD patients were reviewed， aiming provide new ideas for clinical treatment of this disease.
【Key words】Renal anemia；
Chronic kidney disease；
Erythropoiesis-stimulating agent；
Prolyl hydroxylase inhibitor；
Treatment
腎性贫血在慢性肾脏病（CKD）患者中很常见，可加速CKD病情进展［1］。如何治疗CKD肾性贫血，避免CKD患者病情进展，已成为临床研究热点。促红细胞生成素（EPO）缺乏和铁代谢紊乱是肾性贫血的核心发病机制，而近年多项研究表明肾性贫血的病理生理机制由各种信号通路共同调控，故需综合管理才能更有效地预防或纠正贫血，使CKD肾性贫血患者得到全面的诊治，获得更好的预后。本文对CKD肾性贫血治疗研究在近年所取得的进展做一综述，以供临床参考。
一、主要的治疗策略
1.红细胞生成刺激剂（ESA ）
EPO不足为肾性贫血首要病因，且血清EPO与CKD分期呈负相关，故补充EPO在CKD患者抗贫血治疗中具有非常重要的作用［2-3］。ESA是EPO的类似物，目前ESA有短效ESA、长效ESA和持续性EPO受体激活剂（CERA）3种类型。新一代ESA随着半衰期的延长，可提高患者治疗的依从性，还可降低血红蛋白变异度［4］。
关于不同类型ESA间的有效性和安全性差异，美国临床肿瘤学会和美国血液学会（ASCO/ASH）临床实践指南认为，在接受ESA治疗化学治疗相关贫血的成年患者中，重组人促红细胞生成素（rhEPO）、达贝泊汀原研药和rhEPO生物仿制药的有效性和安全性相当［5］。近年一项多中心、随机对照试验证实了这一点［6］。我国肾性贫血诊治临床实践指南建议，应根据肾性贫血患者的血红蛋白水平波动、耐受性、依从性及相关临床情况而决定选用何种ESA［7］。实际上，尽管长效ESA和CERA延长药物半衰期，使用药次数减少，从而提高患者依从性，但高昂的用药成本限制了其在国内推广使用，目前国内临床应用仍以国产短效ESA占主导地位。
ESA治疗肾性贫血取得一定的疗效。然而，ESA潜在的不良反应也引起不少关注和重视。一项荟萃分析表明，CKD肾性贫血患者使用ESA的剂量越高，其全因死亡率与心血管病死率、心血管事件、卒中及血栓事件的发生率越高，而与达到的血红蛋白水平无关［8］。然而，临床上有一部分CKD患者存在EPO低反应性，目前其确切原因尚不清楚，可能与铁缺乏或过量、炎症反应、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、新生红细胞破坏、营养不良、透析不充分、同时服用的药物等因素有关［9-10］。为了提高血红蛋白水平，往往需要使用更高剂量的ESA。因此，需要寻找更佳的肾性贫血治疗方式。
2. 铁 剂
对于肾性贫血而言，铁代谢也是非常重要的。CKD患者往往存在着绝对或相对的铁缺乏，尤其是透析的患者，几乎所有透析患者都存在缺铁，所以在接受ESA治疗的同时，作为造血原料的铁剂补充尤为重要。铁剂的给药途径分为口服和静脉给药，口服给药的安全性较高，但对于血液透析患者，往往存在胃肠道功能紊乱的情况，导致铁吸收障碍，耐受性差，对该类患者应优先选择静脉铁剂。补铁一方面可以为机体补充造血的原料；
另一方面有研究表明，补充铁剂可以减少ESA的剂量，从而减少由高剂量ESA带来的潜在不良反应。但静脉注射铁剂可能会引起过敏反应，目前对引起过敏反应的病理生理机制知之甚少，补体激活相关假性过敏反应可能占主要因素［11］。
铁是几乎所有微生物的基本营养物质，可能是病原体的直接生长因子［12］。一方面，铁可促进病原微生物生长；
另一方面，有研究表明铁过载会使中性粒细胞的吞噬功能受损，降低其存活率，破坏机体的免疫反应，从而增加CKD患者的感染风险［13］。目前铁剂与CKD患者感染、心血管疾病发病率及病死率风险之间的相关性仍有待进一步的研究。
3. 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）
EPO生成不足是肾性贫血的主要发生机制，其具体病理生理机制尚不清楚，但有研究发现可能由于肾脏细胞对低组织氧合的敏感性受损，导致EPO生成不足［14］。HIF-PHI可模拟机体低氧状态诱导内源性EPO和EPO受体的表达。目前，全球共有6种HIF-PHI被批准用于CKD肾性贫血的治疗，罗沙司他于2018年12月在我国被批准用于CKD肾性贫血，是目前唯一在国内上市的HIF-PHI，于2021年被我国肾性贫血诊治临床实践指南推荐为一线治疗用药［7］。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验均证明，罗沙司他通过诱导机体产生内源性EPO，减少铁调素，改善铁代谢，促进红细胞生成，从而改善透析依赖的CKD和非透析依赖的CKD相关贫血［15-18］。HIF-PHI口服给药途径也使患者有更好的依从性。HIF-PHI为肾性贫血治疗带来了一场革新。然而，由于HIF-PHI的长期有效性和安全性仍未明确，美国尚未批准HIF-PHI上市。尽管HIF-PHI的研究数据少于ESA，有待进行更进一步的临床试验，但就目前临床使用及已发表的研究来看，HIF-PHI具有良好的有效性和耐受性，且较少出现严重不良事件。
4. 输 血
尽管rhEPO在肾性贫血治疗的应用后，极大地改善了肾性贫血，但仍然有少部分患者如合并恶性肿瘤的CKD贫血患者需要接受输血治疗。根据ASCO/ASH临床实践指南的意见，ESA可用于治疗化学治疗相关的恶性肿瘤患者，但对该类患者应用输血治疗的效果更好，且针对大多数非化学治疗相关性贫血患者，或预计骨髓抑制化学治疗可根治的患者，不建议采用ESA［5］。所以，针对合并恶性肿瘤的CKD贫血患者更多的依然是采取输血治疗。
二、其他治疗策略
众所周知，肾脏合成EPO不足，机体铁代谢紊乱，是肾性贫血的主要发病机制。然而肾性贫血的发病机制是非常复杂的，受多种其他因素影响，所以需要从肾性贫血的其他发病机制入手，如改善营养不良、控制SHPT、纠正微炎症状态、提高透析充分性、减少血液透析失血、管理其他慢性合并癥等。
1.纠正微炎症状态
微炎症状态在CKD患者中很常见，特别在血液透析患者中更为常见。近年研究发现，炎症在肾性贫血发病机制中发挥重要作用。所以在肾性贫血的治疗管理中，对伴有炎症的CKD患者处理与不伴有炎症的CKD患者应有所不同，需重视炎症状态的处理，如最大限度减少微炎症状态。目前尚需要进一步的研究来确定炎症对肾性贫血的铁蛋白、铁调素和治疗策略的影响［19］。
2.改善营养不良，补充造血原料
众所周知，在血红蛋白的合成中，铁和蛋白质是基本原料，叶酸和维生素B12参与DNA合成的酶催化反应，这些必需物质共同促进红细胞的生成和成熟。因此，治疗肾性贫血时不能仅考虑补充铁剂，而是要同时关注患者的营养状况，监测其体内叶酸和维生素B12水平，确保充足的营养，及时补充叶酸和维生素B12同样重要。
3.优化透析方法
透析不充分也被认为是参与肾性贫血的发病机制之一。常规血液透析模式下，肾性贫血发生率依然相对高。研究显示，维生素E涂层聚砜膜透析器可能通过减少氧化应激和炎症，改善ESA低反应性，有助于改善血液透析患者的贫血管理［20-21］。在线血液透析滤过可提高中大分子毒素清除率，改善营养，减轻炎症，更好地改善EPO抵抗指数，减少患者对rhEPO的需求，也有助于纠正肾性贫血，降低贫血的发生率［22］。总之，过去十年来，有关通过调整透析方法来改善CKD患者贫血的管理出现了新的创新，如通过对流血液透析、应用维生素E涂层透析膜和其他提高膜通透性的方法等［23］。当然，鉴于既往研究存在一定的局限性，相关透析仪器以及透析方法能否有效直接或间接改善肾性贫血还存在着争议，其具体机制也尚未清楚，需要更加严谨的高质量研究来充分证明这一点。
4.延缓肾功能下降
肾性贫血的高患病率也与CKD的分期有关，据有关CKD患者贫血的队列研究显示，低血红蛋白的患病率随着CKD患者eGFR水平的下降而增加，即贫血患病率随CKD分期的进展而增加［24］。对于尚未接受透析治疗的CKD1～4期的患者，积极采取相应的干预措施，对危险因素进行干预，延缓肾功能下降，可降低肾性贫血的患病率。
5.补充微量元素
微量元素与机体酶学密切相关，是包括红细胞生成在内的许多细胞进程中的重要辅助因子。Salehi等［25］进行的一项双盲、随机对照试验表明，血液透析患者补充硒可以减轻氧化应激和炎症水平，进而也改善了患者营养不良状况。据此推测，补充硒可能有助于改善肾性贫血。最近，Yasukawa等［26］在一项横断面研究中，观察到血清硒水平与EPO抵抗指数呈负相关。另有研究报道，锌、铜、锰、钴等微量元素可能直接或间接通过减少红细胞生成的炎症调节剂来提高铁的生物利用度，改变珠蛋白基因的合成、红细胞的产生和（或）代谢重编程细胞分化途径，给予血液透析患者补充这些微量元素可能有助于改善肾性贫血，但需要更多的临床研究来证实［27］。
6.控制SHPT，补充维生素D
SHPT是影响肾性贫血的重要因素，有效控制甲状旁腺素有助于肾性贫血的改善。众所周知，维生素D是SHPT的治疗药物之一。研究表明，维生素D可通过抑制甲状旁腺素分泌来改善甲状旁腺功能，从而间接改善肾性贫血。适量补充维生素D，一方面，可以直接刺激红系前体细胞生成；
另一方面，可以通过改善SHPT、炎症状态及EPO抵抗，增加EPO受体的表达，间接地促进骨髓造血功能，提高血红蛋白水平［28-29］。故维生素D及其类似物的应用，有助于纠正肾性贫血。
三、尚未应用于临床的治疗策略
1. 铁调素抑制剂和拮抗剂
铁调素是参与CKD患者体内铁稳态调节的关键激素，在CKD肾性贫血的发生中起着重要作用。CKD患者往往因体内铁过载或炎症状态使铁调素水平升高，降低细胞膜铁转运蛋白的活性，破坏肠道膳食铁的吸收，减少储存铁的动员，影响血红蛋白的合成，从而导致贫血［14， 30］。在細胞和动物模型的研究中，已证实铁调素抑制剂和拮抗剂的非抗凝肝素可抑制铁调素的表达和活性，提高铁的生物利用度［31］。目前，铁调素抑制剂和拮抗剂主要局限于临床前研究，尽管其在改善铁代谢紊乱患者的铁稳态方面有很大潜力，铁相关制剂的有效性和安全性依然是首要关注的问题，需行进一步的临床试验予以验证［32］。
2. 其 他
正如前面所述，改善ESA低反应性有助于纠正贫血，故针对ESA低反应性的影响因素来进行相应的干预治疗，有望成为新的治疗方法。除上述一些因素影响ESA的反应性外，有学者推测肠道微生物群可能通过甲状旁腺功能亢进、造血原料和炎症影响EPO反应性，导致贫血的发生发展［33-34］。所以，调节肠道菌群有可能改善EPO的反应性，促进造血，也是改善贫血的治疗措施之一。
成纤维细胞生长因子23（FGF23）在CKD患者矿物质代谢中，参与维生素D和磷酸盐稳态。有研究表明，FGF23可直接和间接地导致肾性贫血，通过抑制FGF23也可改善肾性贫血，有望成为临床治疗肾性贫血的新靶点［35-36］。
四、小结与展望
尽管治疗肾性贫血的药物及其策略有所更新，肾性贫血的发生机制复杂，涉及多种因素共同参与，仍然是全球公共卫生的重要难题之一，其治疗措施不应仅仅局限于或依赖于ESA、HIF-PHI和铁剂的使用，应该进行个体化、多管齐下的管理，除了促进造血本身，还要管理好引起肾性贫血的各种因素或合并症，从而使肾性贫血患者得到全面的诊治，取得更好的预后。希望将来针对CKD肾性贫血的治疗研究有更多的突破。
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（收稿日期：2022-11-13）
（本文编辑：林燕薇）
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