陈 宽 许 伟* 张 嵩
随着人民生活水平提高、平均预期寿命延长、老龄化社会加速形成及医疗技术的发展，健康管理日益成为医学领域的研究重点。为适应该变化，提出“主动健康”这一概念，将健康管理的关口前移至病前和院前，使健康人群在日常生活中对各项生理参数进行监测和管理，在早期阶段对心脑血管疾病、肿瘤及糖尿病等危及生命的慢性疾病进行预警，减轻患者负担和痛苦，提高其生活质量，同时减轻公共卫生资源及国民经济压力。因此，亟需研发新一代可穿戴式医疗器械和植入式医疗器械，对人体各项生理参数进行实时监测。
柔性电子是将有机或无机材料电子器件制作在柔性或可延性基底上的新兴电子技术，与传统电子相比灵活性更佳，可在一定程度上适应不同工作环境，满足了医疗器械的形变要求。当前，基于柔性导电材料的电子元器件制造及元器件集成与封装方面的技术突破，为实现穿戴式主动健康数据采集产品提供了技术支撑。材料、机械及制造的最新进展为拥有与人体组织精确匹配的物理性质的高性能电子和微流控技术提供基础。利用此技术研发的医疗器械能以物理上无感觉的方式整合到皮肤上，并提供连续的临床水平的生理状态信息[1-2]。提高医疗器械佩戴的舒适性及需长期监测生理参数患者的依从性，实现长期日常健康管理。通过阐述柔性电子技术在医疗健康领域的最新研究进展，从监管科学角度统筹探索该技术在医疗器械中应用所需的安全性和有效性。初步建立适合柔性电子技术特点的评价体系，探讨使用柔性电子技术的可穿戴和植入式医疗器械机械性能、电子性能与其生物相容性间的关系。为科研机构、生产企业及监管机构提供对该新兴技术领域的评价新方法，在确保安全有效的前提下，促进相关产品早日上市，服务于患者，同时推动相关行业快速有序发展。
1.1 可穿戴医疗器械研究
利用可穿戴技术，将多媒体、传感器和无线通信等技术嵌入贴身衣物或直接接触人体皮肤组织，可连续长期监测人体生理参数，实现医疗个性化，避免初期疾病演变为更严重的健康问题。早期可穿戴设备采用形状固定且质地坚硬的传统电子元器件，直接佩戴在人体皮肤舒适感欠佳。最新研制的柔性电子材料具有柔软、可拉伸变形、形状贴合人体曲线及佩戴舒适等特点，适用于新一代可穿戴设备。研究者希望采用该材料制造直接与皮肤或生物组织接触的器械，监测人体在健康态指标长时期内逐渐发生的微小变化，开启体外可穿戴电子产品及体内植入电子设备的新应用。
Someya等[3]对采用可拉伸设备的穿戴式器械最新进展进行回顾及展望。Miyamoto等[4]报告一种最新研发的可连续一周穿戴在皮肤上，且不会引起不适的超灵敏电子传感器。Yokota等[5]和Kaltenbrunner等[6-7]报道，由可呼吸的纳米尺度网构建的弹性电极可用于研发非侵入式皮肤表面器械，用于长期持续监测人体健康状况。类似的纳米网状传感器也可用于体外表征，监测凝胶中心肌细胞的电场势，使其在没有干扰的情况下动态运动。清华大学冯雪教授团队系统地阐述了柔性混合电子器件在生物医学方面的应用，包括柔性生理电器件、柔性光电器件、柔性声学器件、柔性类皮肤功能器件及柔性生化检测器件5部分[8]。其典型应用包括：①可在体温驱动下自动攀爬至外周神经束上的三维螺旋形缠绕电极，依靠自然粘附形成稳定且柔性的电极-神经束界面；
②基于电化学双通道的柔性无创血糖测量器件，通过离子导入的方式改变组织液渗透压，调控血液与组织液渗透和重吸收平衡关系，驱使血管中的葡萄糖按照设计路径主动并定向地渗流到皮肤表面，从而实现血糖的高精度测量。
体液传感是可穿戴医疗器械的又一研究热点，传统的可供临床检测和分析的体液主要是血液，但采集血液为有创操作，增加了患者的痛苦及感染概率。汗液、唾液及泪液等其他体液同样包含葡萄糖、代谢产物等可用于监测人体生理状况的物质，但传统的医疗器械对该类体液的收集及分析功能不强。柔性电子技术的发展使研制可实时采集和分析汗液、唾液及泪液成分的可穿戴医疗器械成为可能。Yang等[9]、Gao等[10]和Emaminejad等[11]开展相关研究工作，其课题组研发了用于多路复用原位汗液分析的柔性生物传感器，可有选择性地精确测量广泛的汗液化学成分，即代谢产物、电解质、重金属、药物及其他小分子，该平台可获得汗液分泌和腺体生理的实时数据；
同时展示整合的可穿戴汗液抽提和传感系统，可按程序在需要时以多种分泌曲线抽提汗液。为进一步展示可穿戴汗液传感平台的临床价值，开展面向健身监测、生理监测、囊性纤维化诊断及药物监测的人体试验研究。上述可穿戴柔性器械为广泛个性化监测和诊断应用揭开序幕。
1.2 有源植入式及有创接触医疗器械研究
随着技术发展及临床需求的日益增加，越来越多的研究人员尝试将柔性电子技术应用于有源植入式医疗器械，及其他有创或微创医疗器械中，显示出巨大的应用潜力。
1.2.1 有源植入式器械
传统的有源植入式器械，如脑神经刺激器、心脏起搏器及人工耳蜗等，在植入时手术创面比较大，且其力学特性与人体组织不匹配。同时，一些器械存在电池更换困难的问题。如将柔性电子技术应用于该类器械，将部分解决上述问题。柔性电子技术可进一步缩小植入器械的体积，且可卷曲和折叠，在植入时可采用微创介入手术方案，减少损伤，植入后，柔软的器械贴合人体器官，减轻了硬质医疗器械对组织的机械损伤和刺激；
采用柔性电子技术研发的纳米摩擦发电机可收集人体运动的动能并转化为电能，驱动医疗器械工作；
柔性电子技术还可促进新型有源植入式医疗器械的发展。
脑机接口是有源植入式器械研究的热点，该研究有助于理解大脑如何运作，并为包括癫痫和帕金森症在内的疾病诊断和治疗提供新工具。但现行解决方案受限于与组织接触，并在生物及非生物接口转换信号的材料。Someya等[3]和Rivnay等[12]报道，在近期有机电子学方面的进展中，研发的系列材料具备包括机械柔性及混合离子/电子传导，具有更好的生物相容性及药物投送等能力，展示了记录和刺激神经元的新型器械的例子，并显示有机电子材料提供了研究大脑和治疗疾病的机会。
1.2.2 有创连续生理参数监测
有创连续生理参数监测方面，健康可穿戴设备未来要采用不引人注目的方式进行连续传感。Xi等[13-14]和Yeo等[15-17]研发了一种新型液体基微流控和微管传感器，具有高度柔性、持久性及灵敏度。传感器由一个柔软的基于弹性体的微流控模板包裹着作为器械主动传感单元的导电液体构成。该传感器可识别和定量多种用户需要的机械力。Yeo等[16]展示柔性传感器在健康领域的应用，如康复监测、人工感知及糖尿病患者的疾病跟踪，其工作集中在广泛用于健康领域的液体基微流控传感平台，并将进一步在功能性液态器件技术方面探索和实现。
当前针对柔性电子材料的研究工作多数为基础研究及应用研究，缺乏监管和上市前技术审评的角度。结合我国医疗器械监管法规及指导原则，对可穿戴和植入式医疗器械中应用的柔性电子材料进行系统评价。参考医疗器械中应用材料的安全性及有效性评价方法，探索建立符合柔性电子材料特点的安全性及有效性评价体系。
2.1 安全性评价
医疗器械的安全性评价是使用一定标准和方法，在医疗器械正常使用和失效时对其可能对患者及其他相关人员造成的风险进行研究分析的过程。对应用柔性电子技术的医疗器械的安全性评价主要包括生物相容性评价、电气安全性及电磁兼容性评价。
柔性电子材料的研制需实现其性能，即其柔软度、可拉伸性、导电性及耐久性与其生物相容性相的互相平衡，故首先应对缺乏人体应用历史的柔性电子材料进行生物相容性研究，并尽可能对其进行优化。如，目前基于导电纳米材料的新型纳米复合材料已在多个植入及可穿戴生物电子领域得到广泛应用。在组成复合材料的众多纳米材料中，银纳米线为最常采用的增强导电性的成分，但研制一种可同时实现高度导电和柔性的复合材料非常困难。银尤其是纳米银的毒性已得到广泛研究[18-22]。由于用作植入式传感器的柔性电子材料必然暴露于生物液体中，防止银纳米线氧化和银离子沥滤挑战性极强。Hong等[23]利用银-金(Ag-Au)核-鞘纳米线及聚苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)弹性体研制了具有高导电性、生物相容性及柔性的纳米复合材料。由于采用生物相容性良好的金对银纳米线包被，有效降低了银暴露的风险，提高医疗器械整体的生物相容性。该团队使用这一纳米复合材料制造了用于病变猪心脏上的定制式多通道柔性心脏网格。该网格也可作为可穿戴器械用于监测电生理信号，或用于人体皮肤表面电和热刺激。
根据国家质量监督检验检疫总局及国家标准化管理委员会发布的《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》(GB/T16886.1-2011)[24]标准中要求，医疗器械生物相容性研究项目应与人体接触途径及时间相适应。对于多数用于完整皮肤表面的可穿戴柔性器械，应考虑细胞毒性、皮肤刺激及致敏反应3项生物相容性研究。对于接触损伤表面或植入体内的柔性电子材料，应根据接触组织性质及接触时间开展相应生物相容性研究。在一种可用于测量光遗传学神经接口监测皮质脑电图的含有银纳米线的植入式器械研究中，在大鼠身上采用基于免疫组织化学实验开展了为期5个月的植入生物相容性研究。由于其具有抗凝血酶原聚合物涂层，结果未出现肉芽组织过度增生[25]。
2.2 有效性评价
医疗器械的有效性评价为使用一定标准和方法，对医疗器械正常使用时是否可达到其设计的预期目的进行研究和评价的过程。对于采用柔性电子技术的可穿戴和植入式有源医疗器械的有效性评价，主要是根据其设计的预期用途，对其电学性能、力学性能及舒适性等进行研究。
2.2.1 电学性能
当前传统有源医疗器械所使用的无机电子材料，如金属和半导体材料的缺点主要为硬、脆且不透明，为实现与人体组织贴合紧密的长期可穿戴，要求设备元器件具有优良的机械性能。传统的导电材料，如金属、石墨烯/碳纳米管等碳材料具备优异的导电性能，但柔韧性不足；
聚噻吩、聚苯胺及聚吡咯等导电聚合物生物相容性和柔韧性良好，但导电性能有待提升。开发兼具良好生物相容性、高可拉伸性及高导电性的柔性导电(聚合物)材料为该领域的研究热点。
新加坡国立大学欧阳建勇教授研究团队[26]以具有优异生物相容性和柔性的聚乙撑二氧噻吩-聚(苯乙烯磺酸盐)(PEDOT:PSS)为基材，通过掺杂引入右旋山梨醇(D-山梨醇)作为二次掺杂剂和增塑剂，简便制备了兼具生物相容性、高可拉伸性及高导电性的新型复合导电聚合物材料。新型复合导电聚合物材料电导率＞1 000 S/cm，在60%拉伸条件下导电率恒定且具有优异的多次循环拉伸性能稳定性。
2.2.2 力学性能
下一代电子器件将具有柔性且可拉伸，可实现目前硬电路板技术无法实现的应用。可拉伸的力学性能需通过专门研发和优化的新型柔性电子材料，并结合创新的器件设计实现。在可供选择的众多材料中，金在生物相容性、化学惰性及带隙匹配方面比其他半导体材料更具优势。
程文龙团队[27-31]研究采用超细金纳米线的莫纳什电子皮肤可穿戴技术平台，展示其在皮肤状压力传感器、应变传感器及透明储能器件中的应用。研发的传感器可通过智能手机通讯，具有随时随地开展远程健康管理的潜力。与其他纳米材料相比，金纳米材料的优势在于其良好的生物相容性、化学惰性且易于大规模合成。目前，柔性的金纳米材料已可用于进行人体生理参数(如心电图和心尖搏动图)监测，以及其他物理参数监测，如压力传感器(脉搏波、布莱叶盲文识别、声音识别及胎动监测等)。在生物监测方面，实现了葡萄糖、乳酸、氢离子浓度指数及钠和钾等阳离子的可穿戴连续监测。金纳米线弹性电子学材料平台有基于金纳米线墨水的电子皮肤弹性电子学材料、基于金的分型电子皮肤弹性电子学材料及直接弹性体涂层电子皮肤弹性电子学材料。
Xiong等[32-33]和Wang等[34]报道，为柔性系统引入了强韧但生物可降解的生物凝胶材料和方法，用途广泛，包括体表使用的临时性可穿戴设备，甚至体内使用的可降解代谢的柔性医用机器人，该产品拥有可逆的拉伸性，能够愈合并抵抗脱水。
2.2.3 舒适性
舒适性为采用柔性电子材料制造可穿戴医疗器械的优势之一，该特性将降低传统的硬性材料长期使用对人体的机械伤害，可作为柔性电子产品评价的一个方面。如，贴在前额即可获得脑电图的无线监测系统提供了进行大脑诊断的简单方法，其采用可拉伸的传感器贴片，不会带来不适[35]。该可拉伸的传感器贴片，重量为0.5 g，厚度为80 μm，拉伸性≤150%，水蒸气透过率高达2700 g m-2day-1(25 μm厚，40 ℃，湿度90%)。此外，由于该传感器总厚度小于0.1 mm，与厚度介于1～10 mm间的商业化电极相比减轻了不适感。
2.3 总体评价体系和评价流程
根据柔性电子材料的特点及其临床应用领域，初步总结应用柔性电子技术的可穿戴和植入式有源医疗器械总体评价体系和评价流程。安全性方面，不同于传统有源医疗器械所采用的硅基电子元器件，近年来新研发的柔性电子材料大多无医疗器械应用史，其生物相容性未经过评价，根据主动健康数据采集产品与人体接触途径，按照国家标准GB/T16886.1-2011[24]开展相应生物相容性研究。应从物理电子学出发对柔性电子材料的电学特性特别是导电性和信号传输特性进行理论和试验研究；
对柔性电子材料的拉伸、弯曲或扭转状态的电子迁移及传输速率等参数进行理论计算、建模和实验研究。对柔性电子材料及基于此类材料构建的穿戴式设备的机械性能及其与人体的匹配性开展研究。
根据国家质量监督检验检疫总局及国家标准化管理委员会发布的《医用电气设备 第1部分：安全通用要求》(GB9706.1-2016)[36]系列标准，针对可穿戴设备的不同预期用途及人体接触途径，对其电气安全性进行测试。根据国家食品药品监督管理局发布的《医用电气设备 第1-2部分 安全通用要求并列标准：电磁兼容要求和试验》(YY0505-2012)[37]标准，对柔性电子材料及其所构建的穿戴式设备的电磁兼容性进行测试。在上述研究基础上，运用材料基因组学方法，针对可穿戴设备不同应用领域对不同柔性电子材料的要求进行分类归纳，汇总高质量的柔性电子材料表征数据，包括热学性能(热容、热导率及熔点等)、力学性能(弹性模量、屈服强度及拉伸强度等)、电学性能(电阻率、电导率及介电常数等)及光学性能(折射率、反射率及吸收系数等)，可得出柔性电子材料是否可用于特定穿戴式主动健康数据采集产品的安全性和有效性评价结论。在前述安全性和有效性评价基础上，确定穿戴式和植入式柔性电子材料安全性及有效性评价体系框架，见图1。
图1 穿戴式柔性电子材料安全性和有效性评价体系框架
柔性电子材料是主动健康数据采集设备实现可穿戴的核心技术之一，其贴合皮肤并在伸展、弯曲和扭曲时不影响电子功能。可穿戴设备要求柔性电子材料具有拉伸性和耐用性，因此要求有机半导体具有高拉伸性和高耐用性。普通聚合物半导体不具有拉伸性，而且机械性能和电子性能不可达到平衡。因此，开发具有拉伸性的聚合物半导体，同时又不使电子性能显著降低，是一大挑战。柔性电子材料的物理电子学特性，如电子传输速率、电子迁移率及响应频率等参数方面与传统的硅基电子元器件区别较大。且需综合考虑可穿戴设备在弯曲、折叠和拉伸时是否仍可实现设计性能。综合上述因素，应采用材料基因组学手段，对现有柔性电子材料进行分类归纳，确定其是否适合应用于相应的可穿戴设备。
猜你喜欢植入式医疗器械柔性一种柔性抛光打磨头设计机械工业标准化与质量(2022年9期)2022-09-30医疗器械检验数据修约问题的探讨现代仪器与医疗(2022年2期)2022-08-11完全植入式输液港与PICC应用效果的系统评价再评价现代临床医学(2022年3期)2022-06-06植入式中心静脉输液港与PICC在乳腺癌患者中护理的对比研究中国典型病例大全(2022年13期)2022-05-10外来医疗器械管理存在的问题与对策现代仪器与医疗(2022年1期)2022-04-19医院医疗器械维修中存在的问题及维修管理策略现代仪器与医疗(2022年1期)2022-04-19灌注式半柔性路面研究进展(1)——半柔性混合料组成设计石油沥青(2021年5期)2021-12-02高校学生管理工作中柔性管理模式应用探索文化创新比较研究(2020年7期)2021-01-13北京市医疗器械检验所质量安全与检验检测(2019年3期)2019-07-31体内植入式磁耦合谐振无线电能传输系统研究电子制作(2019年7期)2019-04-25