许伟建
【摘要】药物相关性颌骨骨坏死主要是由双膦酸盐类药物，狄诺塞麦以及抗血管生成类药物等引起的一类颌骨疾病。这些药物因其良好的临床疗效，被广泛应用于骨质疏松的治疗，抑制恶性肿瘤的骨转移及对高钙血症的短期处理。在全球范围内，MRONJ患者正在不断增加，而大部分口腔医生对该类疾病的诊治仍缺乏相关经验。本文将通过文献回顾对该疾病的发病机制，临床特征及治疗进展进行阐述，旨在能对该疾病能有更为系统全面地了解。
【关键词】药物相关性颌骨骨坏死;双膦酸盐;狄诺塞麦;临床特征;治疗
【中图分类号】R782 【文献标识码】B 【文章编号】2096-7225（2020）07-0034-02
药物相关性颌骨骨坏死（Medication related osteonecrosis of the jaw， MRONJ）主要是因治疗骨质疏松症，抑制恶性肿瘤骨转移及对短期处理高钙血症而使用双膦酸盐类药物，狄诺塞麦以及抗血管生成类药物等引起的一类疾病，其中以双膦酸盐类药物（bisphosphonates， BPs）为主。
常见的双膦酸盐类药物包括帕米膦酸二钠（博宁）、阿仑膦酸钠（福善美/福美加）、唑来磷酸（博来宁/择泰）等。除了BPs，狄诺塞麦也是导致颌骨骨坏死的一种药物，它是一种与人类RANK高特异性结合的IgG2单克隆抗体[1]，能通过阻止RANKL于其受体结合，从而抑制破骨细胞活化，抑制骨吸收。另外，抗血管生成类药物也可导致该类疾病的发生，常见的药物为贝伐单抗（阿瓦斯汀）、舒尼替尼（索坦）、卡博替尼。近些年来，因使用这些药物出现的颌骨骨坏死被统称为药物相关性颌骨骨坏死[2]。
1 临床治疗策略
MRONJ的治疗被认为比较棘手，因为缺乏对其病因学了解以及完善的治疗策略。本文通过文献查阅[2，3]，根据患者给药方式，全身情况及临床分期，提出相应的临床治疗方案。具体如下：
1.1 即将静脉给药的患者
全身情况允许时，在经治医生、口腔医生及其他相关专科医生商量决定后，可推迟药物治疗时间，并在此之前对口腔进行系统的检查，进行预防性的口腔护理，尤其是确定急性感染和潜在感染的部位，尽早干预，防止药物治疗后症状加重;拔除具有拔牙适应症的患牙，拔牙后14-21天或拔牙创骨愈合良好后进行药物治疗;对于龋齿，牙髓炎，根尖周炎，牙周炎等口腔疾病应及早治疗。
1.2 静脉给药且无症状的患者
患者应保持良好的口腔卫生，避免涉及骨损伤的手术，对于具有拔牙适应症的患牙可通过拔除牙冠和对剩余根部行根管治疗来治疗，应避免种植手术。
1.3 口服给药且无症状的患者
当口服BPs或狄诺塞麦的患者需要拔牙时就会涉及到药物假期这个概念，即在进行口腔创伤性治疗术前及术后停药一段时间。但是目前没有足够的证明表明，停药会改变MRONJ的发病风险[8]，故药物假期一直存在争议。因此，指南提出了以下建议作为临床决策时的参考：
1.3.1 口服BPs<4年，无临床风险因素暴露的患者，无须改变或推迟口腔颌面外科手术。若需进行种植手术，应告知可能存在植入物与周围骨结合失败的风险;同时结合定期随访观察。
1.3.2 口服BPs<4年，但合并服用抗血管生成类药物或糖皮质激素的患者，其MRONJ的发生风险会增加。若患者全身情况允许，应停药2个月才可进行相关口腔手术。术后需等3个月或骨质愈合后才可继续服药。
1.3.3 口服BPs>4年的患者，若患者全身情况允许，应停药2个月后才可进行相关口腔手术，术后需等3个月或骨质愈合后才可继续服药。
1.4 确诊MRONJ的患者
治疗MRONJ患者的首要目标是消除疼痛，控制软硬组织感染，最大限度地减少死骨的发展及发生。自2009年AAMOS发布指南以来，已有不少研究报道了手术治疗及非手术治疗的成功案例[10]。對于0-II期的患者，可优先考虑非手术治疗，包括对创口进行抗菌药物的局部冲洗及疼痛控制，根据症状结合使用抗生素，并定期复诊;若非手术治疗失败，则考虑手术清创。III期或明确有死骨形成的患者，可考虑手术治疗，同时可拔除死骨区域具有症状的牙齿，以促进软组织的愈合。
2 治疗
目前MRONJ的常规治疗主要包括非手术治疗和手术治疗，当然，随着新技术的发展及理念的更新，许多新的治疗方法也被逐渐提出。
2.1 非手术治疗
MRONJ的非手术治疗主要包括抗菌药物局部冲洗，口腔卫生维护，抗生素的使用，疼痛控制以及保守性的死骨去除[4]。目前常见的局部冲洗药物为0.12–0.2 %的氯己定[5]、0.1%二氧化氯磷酸缓冲液等[6]，患者应每日冲洗口腔内的局部创口。理想的抗生素应包括特异性高，副作用少，花费低等特点。临床常推荐的抗生素包括青霉素，甲硝唑，阿莫西林，克林霉素，喹诺酮，红霉素，强力霉素，环丙沙星[7]。由于感染菌群的不同、患者的个体差异性，在选择抗生素时应先行个体敏感性检测，从而选择最有效的抗生素[8]。若发现病灶处已形成游离死骨，则可保守性地摘除，以控制局部的炎症。
2.2 手术治疗
手术治疗能有效地去除死骨，做到彻底清创，但也有一定的局限性，例如，需考虑患者的临床分期，全身状况及死骨范围等。
目前，对临床III期或明确有死骨形成的患者可考虑行手术治疗。此时确定死骨边界成为一个难题。目前利用影像资料、适当的扩展切除以及临床医生的经验是保证死骨去净的成功关键。常用的影像辅助技术包括全景片、CBCT 、 MRI、 CT等，但是这些手段仍存在一定误差，不能确切反映真正的死骨边界[9]。荧光技术可以有效确定死骨边界[10]，新鲜骨面会显示绿色荧光，而死骨则表现为无荧光或苍白微弱的荧光，虽然该技术仍处于临床实验阶段，但对死骨边界的确定提供了新的技术支持。
手術治疗成功的关键：一方面是去净死骨;另一个方面则是局部组织缺损的修复以及创面的覆盖。无论是从功能性还是美观性考虑，缺损的修复对患者术后的正常生活具有重要意义;而创口的严密覆盖对感染的隔绝十分有必要。当死骨去净后，局部组织缺损较少时，可利用邻位瓣转移来进行缺损修复[8]，常用的邻位瓣包括黏膜瓣、颊脂垫瓣、下颌舌骨肌瓣等。当局部组织缺损较多时，则可采用微血管游离瓣来进行缺损的修复，常见的是利用腓骨游离皮瓣和肩胛骨游离皮瓣等 [11]。
3讨论
MRONJ是一种常见的因使用双膦酸盐类药物、狄诺塞麦或抗血管生成类药物后发生的疾病，主要发生的群体包括骨质疏松患者，恶性肿瘤术后患者以及高钙血症患者，一旦发生后就比较棘手。导致MRONJ最常见的原因是用药后的创伤性治疗、牙周炎或者口腔感染等。目前，大部分口腔医生对此并没有十分重视，一方面对患者病史、用药史询问不详，另一方面在已知患者用药史的情况下，不能正确做出临床决策。MRONJ的治疗选择较多，但是都有一定局限性。预防仍是防止MRONJ发生发展的关键，尤其是在用药前系统性处理口腔疾病以及用药后谨慎行创伤性的口腔治疗。本文对MRONJ的临床诊治进行较为系统的整理及阐述，旨在能为口腔医师在临床上预防及处理该类疾病时提供一定的帮助。
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