李 丹 陶 林 游 云 雷 婷 张建红 阿依古力·阿不力米提 聂占国*
石河子大学医学院1(832000) 中国人民解放军新疆军区总医院消化科2
背景：胃食管反流病(GERD)是消化系统常见且较顽固的疾病，其患病率呈逐年上升的趋势。新疆位于我国西北部，是一个多民族聚集地，其饮食结构以肉类为主，喜甜食、浓茶等，是我国GERD的高发地区。目的：比较质子泵抑制剂(PPI)初始治疗4周或8周对轻度糜烂性食管炎(EE)的疗效，并探讨影响PPI疗效的因素。方法：收集2020年11月—2021年2月初诊于新疆军区总医院的151例内镜下LA-A/B级的EE患者，并评估胃食管反流病问卷(GerdQ)、STOP-Bang问卷、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)。患者给予艾司奥美拉唑40 mg qd口服连续8周，分析影响PPI疗效的因素。结果：PPI治疗第4周时EE的症状缓解率与第8周相比差异无统计学意义(74.1%对81.3%，P=0.163)。多因素分析结果显示，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)高风险、合并裂孔疝是4周PPI影响EE疗效的独立危险因素(P<0.05)；
合并裂孔疝是8周PPI影响EE疗效的独立危险因素(P<0.05)。结论：PPI治疗轻度EE 4周与8周的症状缓解率相似。合并裂孔疝、OSAHS高风险等增加了PPI疗程和难治程度。
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是胃、十二指肠内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的上消化道常见病，伴或不伴食管黏膜受损[1]。GERD的发病机制复杂，临床典型表现为反酸、烧心和胸痛。临床上因反酸、烧心就诊的患者中约25%存在糜烂性食管炎(erosive esophagitis, EE)[2]。最近研究数据显示，在EE患者中，洛杉矶分级A级或B级(Los Angeles grade A or B, LA-A/B)约占95.54%，且对质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)的疗效较好[3]。对有症状的GERD患者来说，首先可接受PPI初始治疗，然后进行按需治疗[4]。然而，GERD初始治疗的疗程尚有争议。众多研究表明精神心理因素、睡眠等对GERD患者的治疗有较大影响[5]。本研究通过观察PPI治疗LA-A/B级EE患者4周和8周的疗效，旨在探讨影响PPI疗效的因素。
一、研究对象
收集2020年11月—2021年2月因胃食管反流症状初诊于新疆军区总医院消化内科的患者共151例。纳入标准：①年龄18～80岁；
②有明显的反酸、烧心等临床症状；
③胃食管反流病问卷(GerdQ)评分≥8分[6]，经内镜检查证实为LA-A/B级EE，且入组前1个月内未服用过抑酸药以及其他影响胃肠道功能的药物。排除标准：①曾接受过食管、胃等上消化道手术者；
②同时存在消化性溃疡、胃肠道恶性肿瘤或其他严重肝肾疾病者；
③对PPI过敏者；
④妊娠或哺乳期妇女；
⑤严重精神异常无法配合相关检查和调查者。所有患者在参与前均签署书面知情同意书。本研究方案通过新疆军区总医院伦理委员会批准。
二、研究方法
上消化道内镜检查由高年资医师完成。调查问卷包括患者一般情况以及GerdQ[7]、STOP-Bang问卷[8]、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)[9]、焦虑自评量表(SAS)[10]、抑郁自评量表(SDS)[11]等。所用问卷由经统一培训的消化内科研究生分发给研究对象，并向其解释问卷内容和注意事项。患者独立完成问卷后，将有效问卷回收、编辑并计算各评分表的评分。其中GerdQ问卷A与C任何一项评分≤1分，提示治疗有效；
A与C任何一项评分≥2分，提示治疗方案需调整[12]。STOP-Bang问卷评分总分≥3分为存在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)高风险；
<3分为OSAHS低风险。PSQI总分>5分表示存在睡眠障碍，评分越高，睡眠质量越差。SAS评分≥50分为处于焦虑状态，SDS评分≥53分为处于抑郁状态，评分越高，焦虑、抑郁程度越严重。所有患者晨起空腹口服艾司奥美拉唑肠溶片(由阿斯利康制药有限公司生产)40 mg qd，连续8周。嘱患者分别于服药后第4周、第8周复诊，未复诊者由经统一培训的消化内科研究生逐一电话随访。
三、统计学分析
一、纳入患者一般情况
151例EE患者中，LA-A级71例(47.0%)，LA-B级80例(53.0%)；
男96例(63.6%)，女55例(36.4%)；
年龄19～79岁，平均(46.71±15.25)岁；
BMI 13.57～33.21 kg/m2，平均(24.81±3.43) kg/m2；
吸烟58例(38.4%)；
饮酒46例(30.5%)；
有NSAIDs服用史19例(12.6%)；
Hp感染阳性51例(33.8%)；
合并裂孔疝15例(9.9%)；
合并OSAHS高风险51例(33.8%)；
合并睡眠质量差86例(57.0%)；
合并焦虑状态33例(21.9%)；
合并抑郁状态37例(24.5%)。
二、PPI治疗4周和8周的疗效
除23例患者(第4周时16例，第8周时新增7例)外，所有EE患者均遵从艾司奥美拉唑(40 mg qd)的治疗方案，并服用完分配药片的80%以上。第4周时患者症状缓解率为74.1%(100/135)，第8周时症状缓解率为81.3%(104/128)，组间相比差异无统计学意义(P=0.163)。
三、PPI治疗LA-A/B级EE的影响因素
单因素分析结果显示，年龄、NSAIDs服用史、OSAHS高风险、合并裂孔疝、睡眠质量差、焦虑状态、抑郁状态均为4周PPI影响EE疗效的因素(P<0.05；
表1)；
合并裂孔疝、OSAHS高风险、睡眠质量差、抑郁状态为8周PPI影响EE疗效的因素(P<0.05；
表1)。
表1 PPI影响EE疗效因素的单因素分析n(%)
多因素分析结果显示，OSAHS高风险、合并裂孔疝是4周PPI影响EE疗效的独立危险因素(P<0.05；
表2)；
合并裂孔疝是8周PPI影响EE疗效的独立危险因素(P<0.05；
表2)。
表2 PPI影响EE疗效因素的多因素分析
全球GERD的发病率高达13.98%[13]，其发病机制复杂，临床表现多样，治愈率低，复发率高，严重影响患者的生活质量，是消化系统较为顽固的治疗难题之一。我国流行病学调查结果显示GERD的患病率约为12.5%，表现出“南低北高、东低西高”的特点[14]。新疆地处西北，是一个多民族聚集地区(包括维吾尔族、哈萨克族、回族、蒙古族等)，其民族文化和饮食习惯与汉族不同，饮食结构以肉类为主，喜甜食、浓茶等。研究显示相关饮食习惯为GERD发病危险因素以及GERD反复发作的影响因素，乌鲁木齐GERD发病率高达17.79%[15]，是我国GERD高发地区。随着我国经济水平的快速进步、生活和饮食结构的改变、肥胖超重患病率增加以及GERD诊断技术不断发展，GERD患病率呈逐年上升的趋势[16]。
《2020年中国胃食管反流病专家共识》推荐GERD的最佳疗程为4～8周，抑酸剂初始治疗有效的轻度EE可采用按需治疗[17]。但大部分患者经治疗后症状仍反复发作，尤其是地处西北的新疆，受其地域因素、民族文化和饮食结构的影响，GERD高发且易复发，大部分患者需长期服药，严重影响患者的生活质量。本研究通过比较不同疗程PPI对患者症状缓解情况的影响以预测药物治疗的长期效果，从而明确最佳疗程，指导患者选择最佳治疗方案，提高患者的生活质量。本研究结果表明，4周和8周PPI治疗的EE症状缓解率相似(74.1%对81.3%，P=0.163)。说明延长PPI疗程并不会提高轻度EE的症状缓解率。与Hsu等[18]的研究结果相似。PPI治疗后食管黏膜愈合情况需行胃镜复查明确。Hsu等[18]的研究亦发现4周和8周治疗后食管黏膜愈合率无明显差异。故针对大部分轻度EE患者，PPI治疗的理想疗程为4周。
本研究进一步分析PPI对EE患者症状缓解的影响因素，结果显示年龄>60岁、有NSAIDs服用史、OSAHS高风险、合并裂孔疝、睡眠质量差、焦虑和抑郁状态是4周PPI影响EE症状缓解的因素；
而OSAHS高风险、合并裂孔疝是影响PPI疗效的独立危险因素。有研究[19]证实OSAHS高风险与GERD具有相关性。合并裂孔疝是8周PPI治疗影响EE症状缓解的独立危险因素。由此可见，对大部分GERD患者而言，PPI治疗4周与8周的疗效无明显差异。对年龄>60岁、有NSAIDs服用史、存在焦虑或抑郁状态、合并睡眠障碍的轻度EE患者，延长PPI疗程可能有利于症状缓解。而对伴有OSAHS高风险、合并裂孔疝的EE患者，PPI治疗4周与8周对症状缓解无明显影响，提示EE患者服用PPI治疗4周后，若症状无明显改善，应尽快给予反流监测等食管功能检查，必要时可采用内镜下射频消融治疗、内镜下胃底折叠术(TIF)以及抗反流黏膜切除术(ARMS)等[20]。
总之，GERD是使用PPI的强适应证，但PPI长期、大量应用以及应用人群的不断扩大，导致PPI过度使用(超适应证、超剂量、超疗程)的问题日益突出，相关不良反应事件报道增多。研究发现，短期服用PPI(2～4周)无明显严重不良反应[21]，但长期使用(≥8周)可能与低胃酸、肠道微生态改变、肠道高敏感、高胃泌素血症、微量营养素吸收障碍、其他疾病如痴呆、肾脏损害、肿瘤等风险增加有关[22]。总体而言，短期PPI治疗的总体获益大于风险，因此尽可能选择小剂量、短疗程的PPI进行治疗；
如病情需要长期维持治疗，应加强PPI监测、或更换其他治疗方法。
综上所述，PPI治疗轻度EE患者4周和8周的症状缓解率相似，故针对大部分轻度EE患者，PPI治疗4周即可实现症状缓解；
针对年龄>60岁、有NSAIDs服用史、存在焦虑或抑郁状态、合并睡眠障碍的EE患者，可适当延长PPI疗程。此外，合并裂孔疝、OSAHS高风险等均会增加PPI治疗EE的难度以及难治性反流病风险，予以明确诊断后可考虑采用内镜或外科手术等治疗。