王明 王爽 于晓松 吴彬
作者单位：1.110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院全科医学科；
2.沈阳市辽中区乌伯牛卫生院
认知的定义是个体认识和理解事物的心理过程。认知功能障碍是由各类变性及非变性疾病引起的认知功能损害或衰退，临床上按疾病严重程度分为轻度认知功能损害(M C I)和痴呆。全球＞60岁的老年人痴呆患病率5%～7%，我国＞65岁老年人有4.8%患有痴呆[1-2]。认知功能障碍的发生给患者及其家庭带来较大的精神压力和经济负担，极大影响一个家庭的生活质量。但认知障碍病因复杂，发病隐匿且发病具有不可预测性，临床诊断难度大，且有效的治疗手段少之又少。为减少患者及其家庭负担，人们逐渐把认知障碍的诊治重点放到预防上。近些年来对于认知障碍发病机制及危险因素的研究越来越多，其中尿酸与认知之间的关系尤有争议。尿酸是体内嘌呤代谢的终产物，尿酸到底是如何影响认知功能，为何会出现认知保护和认知毒性的相反结论？通过阅读大量国内外文献，包括中国知网、pubmed及相关文献有价值的参考文献共135篇，现就尿酸对认知作用机制的研究进展及结论差异性进行综述。
基因是人类生命最基本的组成部分，它记录并传递着生命的遗传信息。在人体基因库中同样存在着控制尿酸稳态的基因。2019年美国波士顿的一项研究，Asim等[3]从人类肾脏cDNA文库中分离出两种G L U T9相互作用蛋白，该蛋白对尿酸稳态起到调节作用，可抑制尿酸盐内流和刺激尿酸盐外流。在此之前L o r n a等[4]已经证实GLUT9转运体由S L C2A9基因编码，S L C2A9基因对尿酸的转运表达强烈的活性，并认为S L C2A9基因表达增加使尿酸升高与记忆力增强显著相关。尿酸另外一个转运蛋白(URAT1)则由SLC22A12编码。一项研究证实SLC22A12基因突变会导致低尿酸血症，从而导致内皮功能障碍[5]。而内皮功能障碍则是血管性认知功能障碍的主要病因之一。
另一项老年男性痛风人群的全基因组相关研究(GWAS)显示，7个单核酸多态性(SNPs)与常规全基因组水平的蒙特利尔认知评估(MoCA)检测相关[6]。而且该研究中将1 179名男性痛风患者与1 848名健康男性进行对照，其中在14q22的KTN1基因中找到与痛风患者的认知功能存在相关性的S N P，并认为K1N1基因在痛风患者的认知功能中起着重要作用。该研究从基因水平对尿酸与认知作用机制做了详尽的阐述，但研究人群的存在选择偏倚，研究仅涉及男性患者，且仅研究了痛风人群，今后仍需代表性更强的人群研究来证实这一观点。
基因研究增加了尿酸转运体基因(S L C A9、S L C22A12)与记忆力及内皮功能之间的关联，尿酸与认知功能之间的关系可能是由一组共同的遗传因素介导，从而表明了尿酸与认知功能在基因层面的相关性。
随着分子生物学和细胞生物学的飞速发展，尿酸与认知的研究也逐渐趋于分子细胞学水平。引起认知功能障碍的主要原因有：阿尔茨海默病(AD)、血管性认知障碍(VCI)、路易体病(LBD)以及帕金森病(P D)等。其中，A D和V C I是构成老年期痴呆的两大主要病因。而血管性认知功能障碍因其具有可预防性，得到了国内外研究的广泛重视。以下对尿酸与上述疾病的分子细胞学研究分别进行综述说明。
2.1 尿酸与AD 淀粉样β异常沉积和tau蛋白磷酸化被认为是AD发病最重要的病理改变。意大利一项研究通过分化的神经母细胞与淀粉样β孵育，在体外复制A D模型。结果显示，高剂量尿酸会显著降低神经母细胞的活力，并增强了Aβ淀粉样蛋白的促凋亡作用，并证实尿酸是通过促进4-羟基壬醛的生成，实现了促氧化损伤神经细胞作用，而淀粉样β则促进PPARβ/δ的表达促进神经细胞凋亡[7]。但体外研究无法量化认知功能，且无法评估尿酸在脑脊液中的含量，所以该项研究仅证实尿酸对神经母细胞活性的抑制。作为补充，韩国一项关于AD患者脑脊液(CSF)生物标志物研究提示，CSF-tau和CSF-Abon会降低认知功能，而尿酸与两者存在相互作用，并证实高尿酸水平会减少两者对认知的损害[8]。该项研究从脑脊液水平阐述了尿酸影响认知功能的作用机制，但结论与前者相悖，认为脑脊液高尿酸水平对认知具有保护作用。
2.2 尿酸与L B D L B D是以大脑出现L e w y小体为主要病理改变的临床综合征，波动性认知功能障碍是其主要临床表现。L B D进展为痴呆则被称为路易体痴呆(DLB)，发病率仅次于AD和血管性痴呆(V a D)。D L B发病率较高，且与A D及P D存在共同的的病理改变和临床表现，但临床关于L B D与尿酸的相关性研究较少。2011年一项研究中，Walter等[9]认为尿酸可能通过Aβ途径参与LBD认知功能下降，并认为尿酸在血液和脑脊液中分别对认知起着不同作用。另外有研究证实，氧化应激是L B D的病因之一，而尿酸作为一个强大的抗氧化剂，可能在病程中也起到一定作用[10]。
2.3 尿酸与PD PD的主要发病机制是大脑黑质纹状体多巴胺能神经元变性，而出现一系列临床症状，包括静止性震颤、肌强直、运动减少和步态异常。而PD患者的认知功能障碍也逐渐引起学者们的重视。一项动物实验研究证实，尿酸可以减弱6-羟多巴胺对大鼠纹状体系统的损害，从而保护神经系统[11]。在另一项动物试验研究中，Huang等[12]通过使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)预处理小鼠复制PD模型，并以腹腔注射尿酸干预，得出结论，尿酸通过Nrf-ARE信号途径对P D小鼠起到神经保护作用。总的来说，在P D患者中，多数研究认为尿酸对认知功能主要起到保护作用。
2.4 尿酸与VCI VCI是由脑血管病相关危险因素引起认知功能障碍的一类综合征。脑血管疾病是V C I的发病基础，其发病率高，致残致死率高，危险因素广泛，如高龄、吸烟、血压、血糖及血脂升高等。减少脑血管危险因素，可减少V C I的发生，因此VCI也被认为是早期干预危险因素对认知损害预后最有帮助的一类疾病。
尿酸与V C I的相关性一部分在于血管内皮的修复与炎症。Nery等[13]认为尿酸可能通过清除氧自由基、减少炎症反应和动员前体内皮细胞在组织愈合，从而达到保护内皮细胞的作用。日本一篇文章则认为尿酸在进入内皮细胞后，通过抑制黄嘌呤氧化酶，达到恢复内皮细胞功能的目的[14]。而另一些研究却持反对意见，早期曾有学者认为尿酸通过激活肾素血管紧张素系统(RAAS)，诱导内皮细胞衰老凋亡。国内则有学者研究显示，通过对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行实验，证实尿酸促进血管内皮肾素受体水平上调，从而诱导血管炎症，而使用丙磺舒减少尿酸再吸收，也抑制了肾素受体的上调，从而减轻了血管炎症[15]。K a n b a y等[16]还认为，尿酸可穿透血管平滑肌纤维，激活多种信号转导途径，导致血管平滑肌细胞肥大和动脉压增高。其他学者还认为尿酸进入细胞后可能通过NF-κB途径降低一氧化氮(N O)的表达，从而导致血管内皮舒张功能障碍[17]。尿酸对于血管的作用机制也在影像学得到证实，尿酸升高是脑白质高信号(W M H)、脑缺血及脑白质萎缩的独立危险因素，而这类病变均由脑小血管疾病介导，结果证实尿酸可通过脑小血管病变导致认知功能减退[18]。
尿酸影响脑血管病人群认知功能的另一个层面在于缺血缺氧及氧化应激状态。具有代表性的是萨拉热窝的一项研究，该研究采集了100名急性脑血管性痴呆患者尿酸值，并以健康男性患者为对照。研究表明，急性脑血管疾病发生后血尿酸值明显升高，且高于对照组，尿酸值升高可能反应了动脉粥样硬化及组织缺氧[19]。但也不排除急性脑血管疾病发生后，血尿酸代偿性升高，通过抗自由基损伤改善颅内缺血缺氧状态，从而起到保护认知作用[20]。此外，还有很多研究认为尿酸是强大的抗氧化剂，可清除人体内过氧亚硝酸盐和羟基自由基，通过减少氧化应激反应保护神经系统[21-22]。但另一些研究却持反对意见，认为尿酸尽管是强大的抗氧化剂，但其作为代谢综合征的一员，仍对认知功能起到负向促进作用[23]。
总体来说，在各类引起认知障碍的疾病中，尿酸通过不同机制影响认知功能，各项作用机制在疾病间存在交叉[24]。而尿酸介导的氧化应激反应在上述各类疾病中均占据了重要地位，尤其在VCI人群中更为明显[25]。但尿酸对于VCI人群认知功能的影响是多向且复杂的，另外两项研究也证实了这一观点，其中一个认为尿酸可能对认知功能有保护作用，但在心血管人群中，这种保护作用可能会消失[26-27]。而另外一项荟萃分析认为，尿酸在血管环境下对认知的潜在保护或损害机制是复杂的[28]。产生这种矛盾结论的主要原因可能在于，尿酸对于认知的保护性大部分源于尿酸的抗氧化能力。相对立的，尿酸的认知毒性作用机制可能源于嘌呤在代谢过程中产生较多的超氧阴离子，激发氧化应激反应。综合分析，尿酸对认知的保护性或毒性取决于体内氧化与抗氧化的平衡状态。
本篇综述主要通过基因学及分子细胞学水平2个方面阐述尿酸影响认知功能的作用机制，客观的证实了尿酸与认知相关性，并得出基因学层面的研究是较少的，而分子细胞学中尿酸对V C I人群的作用机制是主要研究热点，且结论具有较大矛盾性。尿酸与认知功能关系的研究多为横断面，且研究人群存在选择偏倚，今后的研究仍需做好研究人群的病因准确分类，且需更多前瞻性试验进一步探索证实。
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