李达宋惠芸朱琳李峰李孟妮王姗姗冯晓艳崔鑫刘玉欣★
1青岛大学附属青岛妇女儿童医院，青岛市妇女儿童医院(青岛 266034)
2菏泽市妇幼保健院（菏泽 274000)
新生儿听力筛查规范要求听力筛查异常、有高危因素的新生儿出生后3个月内完成听力诊断，这一规范在国内得到了很好的应用。由于新生儿配合程度较差，导致检查难以顺利完成，故多需辅助镇静治疗，其中水合氯醛（口服或灌肠）最为常用[1,2]。给药操作既往多由家长或者在护士协助下来完成，导致镇静的有效性难以发挥出来，安全性也无法得到保障，不能满足全部门诊患儿的镇静需求，所以我院建立了门诊镇静中心，用于针对患儿的规范化镇静，可以根据他们的不同临床特点进行镇静。在常规选择水合氯醛镇静的同时，右美托咪定滴鼻也开始应用于检查前的镇静，国内外的报道显示其有较高的成功率和安全性[3-5]。但不同的镇静药物选择是否影响听力检查的结果，尤其是对波潜伏期是否产生影响的研究较少。本研究对不同镇静方式下的听力检查结果进行回顾性分析，为婴幼儿听力检查的临床研究提供参考。
1.1 一般资料
回顾2019年1月～12月我院耳鼻喉科听力诊断中心进行听力诊断检查的患儿门诊就诊信息，纳入标准：①年龄≤3月；
②耳镜检查外耳道、鼓膜未见异常改变；
③气导短声ABR阈值≤30 dB nHL；
④声导抗检查双耳为A型，瞬态诱发耳声发射及畸变产物耳声发射测试均通过。排除标准：①排除颌面部畸形、唐氏患儿以及唇腭裂患儿；
②排除不能在门诊系统查阅到镇静药物、镇静方法及门诊病历或者身份信息重复的患儿。统计纳入研究患儿的年龄，性别、各波潜伏期等数据。本研究已获得医院医学伦理委员会批准。
2.2 镇静方法
由耳鼻喉科医生进行听力检查前专科评估，镇静中心麻醉医生进行镇静前评估，要求：1.无上呼吸道感染、无发热等，2.近3天无疫苗注射史，3.有心动过缓、严重先心病或其它严重心血管问题不使用右美托咪定，4.镇静前禁食4小时，禁水2小时。给药操作由一名镇静护士完成，由镇静中心麻醉医生评估镇静深度，30分钟内未达到预期镇静深度认为镇静失败。
分组情况：A组：调整患儿体位，以侧卧位最为适合，方便肛门充分暴露。准备10%水合氯醛，用注射器抽取，根据患儿体重确定剂量（0.5ml/kg）。再抽取生理盐水，用于稀释药液，达到原来的一倍。根据患儿实际情况选择适合肛管，前端进行润滑，之后插入到肛门之内，用于保留灌肠，深度约2.5～4厘米；
或给予10%水合氯醛口服（剂量为50mg/kg）。B组：单纯应用右美托咪定原液进行镇静，与检查当日使用，生产厂家为江苏恒瑞医药公司，用药量根据患儿体重确定，剂量为2 μg/kg，用注射器抽取后分别滴入患儿的两侧鼻腔。（B组患儿使用右美托咪定镇静，或是由于不同值班医生的用药习惯产生的）。C组：水合氯醛镇静失败的患儿，加用右美托咪定滴鼻镇静，方法如B组。D组：选择就诊时处于自然睡眠中的患儿，经家长同意，暂不使用镇静药物，直接接受并成功完成听力检查。
1.3 ABR测试方法
测试地点：标准隔声电屏蔽室，噪声要求：27 dB(A)，仪器：Eclipse型诱发电位仪，仪器生产厂家：丹麦国际听力公司，电极：纽扣式电极，耳机：IP30插入式气导耳机，刺激声强范围：0～100dBnHL，记录电极安放部位：前额正中发际处，参考电极安放部位：同侧乳突下1/2～1/3处，电极阻抗：3KΩ或以下，刺激信号：交替极性短声，刺激速率气导ABR：20.1次/秒，分析时间：12ms，叠加次数：2000次，带通滤波：100～3000 Hz，测试双耳短声气导ABR。刺激声强度首先设置为80dB nHL，以此开始逐渐递减，步距设置为10dB，获取测试结果，该过程反复进行，共需要两次，完成记录。ABR反应阈需要依据是否可引出可重复波，在达到上述要求的声强度中取最小值，将结果记录下来。
1.4 统计学方法
用SPSS 25.0统计软件进行分析。正态分布计量资料用均数±标准差()表示，多组计数资料比较用卡方检验，多组定量数据比较用单因素方差分析，用Bonferroni法进行组间两两比较；
P＜0.05认为差异有统计学意义。
本研究共查阅了3213例在我院耳鼻喉科听力诊断中心进行听力诊断检查的患儿门诊就诊信息，符合纳入标准359例，按照排除标准排除123例（信息不全40例，身份信息重复83例），最终236例（472耳）进入研究范围。其中男性135例，女性101例，平均年龄为1.79±0.79月，再按照镇静方法将其分为4组：水合氯醛灌肠或口服（A组）78例，右美托咪定滴鼻（B组）65例，水合氯醛灌肠或口服+右美托咪定滴鼻（C组）83例,自然睡眠（D组)10例。对比各组患儿的基本情况信息，结果显示整体水平不存在统计差异，见表1。
表1 各组患儿的基本情况比较Table 1 Comparison of each group general conditions
我们对各组研究对象的ABR各波潜伏期及波间期进行了统计分析，结果发现各组ABR的I波（F=1.409，P=0.239）、III波（F=1.150，P=0.329）和 V 波（F=0.771，P=0.510）潜伏期以及 I-III（F=0.157，P=0.925）、III-V（F=0.124，P=0.946）、I-V（F=1.291，P=0.277）波间期总体均数不存在统计差异，见表2。用多重比较方法Bonferroni法进行组间两两比较，各波潜伏期、波间期均不存在统计差异；
见图1。
图1 患儿80dB nHL短声刺激下I，III，V波潜伏期及波间期的组间比较（两组之间有共同字母表示p＞0.05;两组之间无共同字母表示P＜0.05）Fig.1 Comparison between two groups of latencies and interpeak latencies of waves I,III,V at 80dB nHL(There are common letters between the two groupsP＞0.05;No common letters between the two groupsP＜0.05)
表2 各组患儿80dB nHL短声刺激下I，III，V波潜伏期及波间期（±s）Table 2 Latencies and interpeak latencies of waves I,III,V in each group at 80dB nHL(±s)
表2 各组患儿80dB nHL短声刺激下I，III，V波潜伏期及波间期（±s）Table 2 Latencies and interpeak latencies of waves I,III,V in each group at 80dB nHL(±s)
Cases(n=236)NO.of ears Wave latency（ms）I 1.61±0.17 1.56±0.25 1.60±0.23 1.61±0.13 1.409 0.239 III 4.44±0.25 4.37±0.33 4.40±0.46 4.44±0.21 1.150 0.329 V Group A Group B Group C Group D 78 65 83 10 156 130 166 20 FP 6.57±0.28 6.53±0.35 6.58±0.35 6.57±0.25 0.771 0.510 Interpeak latencies of wave（ms）I-III 2.83±0.20 2.80±0.38 2.80±0.59 2.83±0.14 0.157 0.925 III-V 2.13±0.18 2.16±0.20 2.18±0.33 2.13±0.24 0.124 0.946 I--V 4.96±0.24 4.96±0.39 4.98±0.48 4.96±0.23 1.291 0.277
水合氯醛是一种常用的镇静药物，由于可以肛门给药因而应用范围较广，尤其适用于一些无法配合的患者，如婴幼儿[6]或早产儿[7]等。该药物具有较强的脂溶性，可以通过肠道粘膜迅速被人体所吸收，到达中枢及其他组织，有效的发挥作用。当该药物经过血液到达肝脏时，会在此处发生还原反应，最终形成三氯乙醇，后者具有较强的中枢抑制作用，因此具有镇静催眠效果，目前研究显示该药物作用可靠，药力相对较强，所引起的睡眠与生理状态相似，副作用相对较少，不易引发明显不适。肾脏为药物的主要排泄途径，不容易蓄积，可以直接停药，不易引起反弹，因此可重复性较好，也方便追加剂量[8，9]。水合氯醛经肠道给药的途径增加了对肛门直肠的刺激，但是口服给药胃肠反应较重，容易引发恶心呕吐等问题，导致大量的药液被排出，造成一定量的浪费，同时给补服带来难题，无法准确估算剂量，有达不到理想的镇静效果的可能。有时还需要提前进行睡眠剥夺来提高镇静成功率[10]，睡眠剥夺需要家长的配合，且多为当日检查，大多患儿不能完成此项要求。如果提高水合氯醛的剂量，每公斤体重达到60毫克，那么镇静的一次成功率将会随之增加，深度也会加强，但同时造成的副作用也更为明显，可能会抑制小儿的呼吸、循环系统，尤其对低龄儿更为危险，而一些本身有呼吸道疾病的患儿则更不适合，同时多发畸形的患儿危险性也会加大[11]。有学者针对于水合氯醛的作用进行研究，发现其镇静成功率为89%～92.9%[5,12]，多种因素可对镇静成功率产生影响，噪声和剂量大小可以导致这一指标发生变化[13]。可见单独使用水合氯醛镇静并不能满足全部患儿的镇静需求，在我院成立镇静中心前，水合氯醛镇静失败现象也较为多见。2016年7月意大利法玛科协会(AIFA)基于水合氯醛及其代谢物对动物具有致癌和遗传毒性作用的研究结果，禁止在意大利儿童中使用水合氯醛[16]。开始有研究认为鼻内右美托咪定可能是水合氯醛的合适替代品[15]。
右美托咪定是一种安全性较高的镇静药物，本身属于α2肾上腺素能受体激动剂，主要作用于脑干蓝斑中的α2肾上腺素能受体，使得离子通道传导受到影响，促进细胞超级化，从而作用于甲状腺激素，导致其释放受到抑制，从而发挥诱导效果。在应用药物后，自然状态下患者的非快速动眼睡眠出现，根据效果显现出来，同时还具有抗焦虑的作用。由于该药物的上述机制使其被广泛应用于镇静当中，同时也是常用的术前用药[18]。右美托咪定有多种给药方法，滴鼻是其中的一种，相对来说具有一定优势，用此方法给药不良反应相对较少，具有镇静成功率高等特点。在国内外已成功用于各种无创性检查[14,15]。有学者针对于鼻内给予右美托咪定进行研究，因为可以直接通过粘膜吸收入血，能够有效的避免肝脏首关效应。嗅黏膜本身与中枢神经系统相连，当药物接触粘膜后会被迅速传递给大脑，吸收率相对较高，血药浓度也会超过口服给药方式，同静脉给药进行比较其出现副作用的风险相对更低[15]。鼻内给药有可能会导致镇静失败，在此情况下可以重新给药，用药后不良反应相对轻微，以低血压和心动过缓为主，大多可自行缓解，无需治疗支持[17]。在应用其他镇静药的同时联合右美托咪定可以提高镇静效果，同时减少前者的用量，还能够有效的降低不良反应，获得较为理想的结果[19]。本研究中的C组病人,是在我院镇静中心常规使用水合氯醛镇静失败的30min后，应用右美托咪定滴鼻，结果显示镇静效果较好，所有患者皆成功完成听力检查。
听觉诱发电位（auditory evoked potential，AEP）是一种电活动，来自于耳蜗毛细胞之各级中枢，它们接受声音刺激后产生，各自的潜伏期又有所不同，我们可以以此作为标准分类，主要包括三种，其中第一种为脑干AEP(brain auditory evoked potential，BAEP)，潜伏期相对最短；
第二种为中潜伏期AEP(middle latency auditory evoked potential，MLAEP)；
第三种为长潜伏期AEP(long latency auditory evoked potential，LLAEP)。BAEP在脑干产生，刺激发生后迅速出现，大约需要0～10ms，属于AEP早期成分，由于具备上述特点故而称为短潜伏期AEP。Schwender[20]等针对于接受择期手术的妇科患者进行研究，给予地氟烷后进行BAEP测定明确Ⅴ波潜伏期长短，随着给药体积分数的增加后者也会随之发生变化，但仅为轻度延长。国内也有学者针对此方面进行研究[21]，同样给予的是地氟烷，观察I-V波和Ⅲ-V波峰间潜伏期和V波波幅，结果显示随着给药体积分数的增加前者有所延长而后者显著降低，提示在这种情情况下神经传导和中枢兴奋受到抑制，即有吸入麻醉药呈剂量依赖性抑制BAEP。同样的研究选择了静脉用药丙泊酚，观察BAEP的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波变化情况，结果显示时间明显延长，但不影响Ⅰ-Ⅲ和Ⅲ-Ⅴ波波峰间距[22]。van Oostrom[23]等针对于右美托咪定进行研究，选择比格犬开展动物实验，对其输入药物后观察AEP波幅及潜伏期，结果显示前者明显减少而后者延长，随着给药剂量的增加这种变化更为明显。有一项利用豚鼠进行的研究显示：在应用水合氯醛对实验动物进行麻醉后，测定豚鼠ABR反应阈，分别对比在麻醉和清醒状态下的情况，结果显示无明显差异；
而ABR的波Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ潜伏期在应用水合氯醛后有明显延长，振幅也发生变化，由此可见实验动物的外侧丘系及以上系统受到了麻醉药物的影响，原有的功能受到明显抑制[25]。以上对于动物的研究结果与本研究是不同的：本研究中没有发现两种镇静剂影响到听力正常婴幼儿ABR潜伏期。邓哲[24]等针对右美托咪定进行的研究结果也与本研究相同，用右美托咪定滴鼻的方式对患者进行镇静，同时设立水合氯醛对照组，分别测量各组听觉脑干诱发电位潜伏期。观察组90例采用右美托咪定滴鼻镇静，对照组90例采用10%水合氯醛灌肠或口服镇静，结果示Ⅰ波延长分别为3耳和4耳，Ⅲ波延长分别是4耳和5耳，Ⅴ波延长分别为2耳和4耳，正常分别为79耳和77耳，结果对比无统计学差异。但是本研究的研究对象是人体，人体与动物之间观察结果不同的问题或需更多的临床试验来研究。或者，对于听力水平异常的患儿，目前常规使用的镇静药物是否会对ABR反应阈和潜伏产生影响，也需要进一步的观察研究。
本研究的局限性：（1）D组是对照组，选择自然睡眠的方式进行听力检查，检查过程中患儿苏醒的概率高，需多次尝试才可能完成听力检查，占用了较多的检查时间及人力，成功率低，所以样本量小，检验效能可能不足；
（2）本研究是回顾性研究，患儿首次镇静选择何种药物未做到随机化，或是由不同值班医生的用药习惯决定的，存在选择偏倚；
因此后续仍需大样本、多中心、高质量RCT研究来证实。