周乃菁 朱琦莲 杨巧云
(南京医科大学 附属常州市第二人民医院 重症医学科， 江苏 常州 213003)
脓毒症及脓毒症休克，因其发病率及致死率较高，已引起广泛关注[1-2]。调查显示，我国2020年ICU脓毒症的发病率为20.6%，90天内死亡率更是高达35.5%[3]。年龄是影响脓毒症患者的预后因素之一，老年脓毒症患者更易进展为休克,预后更差、死亡率更高[4]。因此，如何提高老年脓毒症休克患者的生存率迫在眉睫。脓毒症的治疗除早期液体复苏、使用广谱抗生素，以及在休克患者中使用去甲肾上腺素等血管升压药物以外[5]，运用糖皮质激素可改善脓毒症患者的预后，但存在争议。APROCCHSS研究[6]认为，在需要使用较高血管活性药物的脓毒症休克患者中使用糖皮质激素可降低90天病死率。而ADRENAL研究[7]则认为，使用糖皮质激素仅可减少机械通气时间及休克持续时间，对90天病死率并无明显改善。目前鲜少有关于糖皮质激素用于老年脓毒症休克患者的报道，本研究拟探讨老年脓毒症休克患者早期使用低剂量糖皮质激素的有效性及安全性，以期为临床诊疗提供参考。
选择2020年11月～2022年4月在我院ICU住院的老年脓毒症休克患者共77例作为研究对象，随机分为两组，其中对照组40例，激素组37例。
1.1 纳入及排除标准
纳入标准：根据2021版脓毒症指南[8]，入院后经积极液体复苏(前3 h内给予至少30 mL/kg液体)血压仍低于90/60 mmHg的脓毒症患者，且年龄大于65岁。排除标准：合并恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫系统疾病的患者；
因各种原因长期服用糖皮质激素的患者；
病情特别危重，预计生存时间少于7 天的患者。
1.2 治疗方法
两组患者均给予抗感染、清除感染灶、补液升压、脏器支持、营养支持、预防应激性溃疡及深静脉血栓等治疗，激素组在此基础上，给予氢化可的松200 mg/d持续静脉泵入，疗程5天。
1.3 观察指标
1.3.1 血流动力学及氧合指标的监测
分别采集两组患者治疗前及治疗后24 h、48 h平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、血乳酸值( lactate，Lac)及氧合指数(PaO2/FiO2)，并记录两组患者的血管活性药物使用时间。
1.3.2 炎症指标的监测
分别记录两组患者治疗前及治疗后7天次日的降钙素原(procalcitonin, PCT)、铁蛋白值。
1.3.3 免疫指标的监测
分别记录两组患者治疗前及治疗后7天次日的CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞比率及CD4+/CD8+值。
1.3.4 预后的观察
记录两组患者的住院时间及28天病死率。
1.3.5 不良反应的监测
观察治疗期间患者有无高血糖、低钾血症、高钠血症、消化道出血、神经肌病、谵妄、感染加重的发生。
1.4 统计学处理
2.1 一般资料
两组患者年龄、性别、基础疾病、急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)等方面，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1 一般资料
2.2 血流动力学及氧合指标的比较
治疗前，两组患者在MAP、Lac及PaO2/FiO2方面差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。治疗24 h、48 h后，两组患者上述指标均较治疗前明显改善(均P<0.05)。激素组在治疗24 h及48 h后，MAP较对照组升高、Lac较对照组降低(均P<0.05)。激素组在治疗48 h后，PaO2/FiO2与对照组相比改善更明显(P<0.05)。激素组患者的血管活性药物使用时间为5.13±1.17天，对照组患者的血管活性药物使用时间为7.62±1.52天，激素组明显短于对照组(P<0.05)。
表2 血流动力学及氧合指标的比较
2.3 炎症指标的比较
治疗前，两组患者的降钙素原、铁蛋白值相似，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗7天后，两组降钙素原、铁蛋白值均较治疗前明显下降(均P<0.05)，但两组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。
表3 炎症指标的比较
2.4 免疫指标的比较
治疗前，两组患者的CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞比率、CD4+/CD8+值，差异均无统计学意义(均P>0.05)；
治疗7天后，两组CD3+、CD3+CD4+T淋巴细胞比率及CD4+/CD8+值均较治疗前上升，CD3+CD8+T淋巴细胞比率较治疗前下降(均P<0.05)，但两组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。
表4 免疫指标的比较
2.5 预后的比较
两组患者住院时间及病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。
表5 预后的比较
2.6 不良反应
激素组有1例发生高血糖，予静脉泵入胰岛素后高血糖改善。
脓毒症是机体因各种病原体感染导致宿主免疫反应失调，进而引发严重的器官功能障碍[3]。脓毒症休克是在此基础上出现血流动力学不稳定。本研究发现，对于老年脓毒症休克患者，在常规治疗的基础上加用糖皮质激素后，休克得到了更好的改善、PaO2/FiO2亦明显升高，且对于炎症及免疫指标均无不利影响。
脓毒症休克患者的炎症状态导致血管内皮损伤、内皮糖萼脱落，从而引起血管通透性增加、微循环功能障碍、血管舒张[9]。而糖皮质激素可通过抑制核因子κB，从而减少白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、TNF受体1和2的生成与释放[10]。且糖皮质激素可恢复血管对儿茶酚胺敏感性，其潜在机制如下：①在脓毒性休克中，由于一氧化氮的产生过量导致宿主儿茶酚胺抗性[11-12]，糖皮质激素可抑制诱导型一氧化氮合酶产生；
②脱敏和/或下调β-肾上腺素能受体[13]和α-肾上腺素能受体[14]，这可能源于内源性儿茶酚胺产生的减少，而糖皮质激素可逆转受体脱敏[15]并进一步减少儿茶酚胺剂量[16]，最终改善脓毒症或肺炎的炎症反应[17]。本研究中，激素组休克较对照组改善更明显，与既往研究[18]相一致，且氧合功能亦有明显提升，考虑与纳入本研究中肺炎病例数量居多相关。
以往对于糖皮质激素使用的顾虑在于其可能抑制患者的免疫状态、导致感染加重等。PCT是临床常用的感染指标，在本研究中，激素组患者PCT较治疗前明显下降。PCT主要是由甲状腺滤泡旁细胞分泌，是一种无降钙素样激素活性的前肽物质，在健康人体内含量极低，但当机体出现严重感染时，血清中PCT水平会出现异常升高[19]。因此，PCT可作为判断脓毒症病情的一项重要指标。除此之外，近年来铁蛋白与脓毒症的关系也越来越受到临床医生的关注。血清铁蛋白水平常被用于评估体内铁储量。然而，血清铁蛋白在感染、炎症和恶性肿瘤时也会增加，用于限制身体对损伤刺激的炎症反应。因此，血清铁蛋白被认为是一种类似于C反应蛋白的急性期反应标志物[20-21]，也是脓毒症预后不良的预测因素之一。我们观察到激素组患者PCT、铁蛋白水平较前均有明显下降，提示使用糖皮质激素对脓毒症患者来说并不会延误病情。
脓毒症的特点是宿主对感染反应失调，调节性T细胞一直以来是脓毒症研究的重点关注对象。CD3、CD4和CD8分子为T淋巴细胞表面抗原：CD3+T淋巴细胞是人体总的成熟T淋巴细胞，表示人体免疫功能状态；
CD4+T淋巴细胞是辅助性T淋巴细胞，主要功能是增强吞噬细胞介导的抗感染作用和B淋巴细胞介导的体液免疫应答；
CD8+T淋巴细胞是抑制/杀伤性T淋巴细胞，主要功能是特异性直接杀伤靶细胞[22]。CD3+、CD4+可协同体液免疫和细胞免疫发挥免疫功效，而CD4+/CD8+可综合反映机体免疫状态，其水平下降提示免疫机能降低[23]。脓毒症患者往往伴有CD3+、CD4+水平的下降及CD8+水平的升高，若治疗有效，机体免疫可明显改善。本研究中，老年脓毒症休克患者在常规治疗上加用糖皮质激素，CD3+、CD3+CD4+T淋巴细胞比率上升、CD3+CD8+T淋巴细胞比率下降，而CD4+/CD8+值均较前上升，且与对照组相比无明显差异，提示使用小剂量糖皮质激素对免疫未造成不良影响。
本研究提示，早期使用小剂量糖皮质激素治疗可明显改善老年脓毒症休克患者的血流动力学，未发现引起继发性感染加重及免疫抑制，因此对老年脓毒症休克患者可酌情使用小剂量激素。但对患者住院时间及死亡率方面未见明显益处，可能与本研究纳入的研究对象组成、样本量等有关，须待以后的研究进一步完善。
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