聂丽媛，白帅东，张世霞，闫川慧，张俊龙，秦亚莉，韩 诚，赵雨薇
（1.山西大学中医药现代研究中心，山西 太原 030006；
2.山西中医药大学基础医学院，山西 晋中 030619；
3.山西医科大学，山西 晋中 030619）
地黄饮子出自刘完素的《黄帝素问宣明论方》，为补益剂，具有滋肾阴、补肾阳和化痰开窍等功效，临床常用于治疗晚期高血压病、脑动脉硬化、中风后遗症、脊髓炎等慢性疾病过程中出现阴阳两虚证的患者。现代研究结果表明，地黄饮子适用范围广泛，对阿尔茨海默病、帕金森病、心脑血管疾病、糖尿病等都具有较好疗效。本文从地黄饮子的临床应用、药理作用及组成药物有效成分相关实验研究3方面进行综述，以期为临床更好地应用地黄饮子提供理论依据。
1.1 帕金森病
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，临床表现为运动缓慢、肌强直、静止性震颤等运动症状及嗅觉下降、睡眠紊乱、便秘、抑郁及自主神经功能紊乱等非运动症状［1］。高曦明等［2］研究结果表明，地黄饮子联合美多巴可显著提高PD患者临床疗效，治愈率达91.60%，并可减少使用美多巴的不良反应。刘兴安等［3］研究表明地黄饮子结合针刺治疗可以改善PD患者运动障碍，改善肢体拘痉、颈背部僵直、表情呆板等症状，提高书写功能、动作稳定性、日常活动等生活质量指标。杨海燕等［4］研究表明应用地黄饮子滋阴、补阳、化痰并用，恰合帕金森病肾阴肾阳亏虚、肝风夹痰的病机，患者头摇手颤、步履缓慢均明显减轻，治疗PD临床疗效确切。韩明向教授治疗PD以滋补肝肾为原则，结合证候辨证加减使用地黄饮子疗效显著［5］。王妮娜［6］研究发现在单纯使用美多巴口服治疗基础上加服地黄饮子合芍药甘草汤，治疗组的疗效明显优于对照组。惠振等［7］研究表明加减地黄饮子治疗老年PD患者便秘效果显著，能改善便秘症状、肛门直肠动态和生活质量，安全可靠。帕金森病临床表现可分为运动症状和非运动症状，疼痛即为帕金森最常见的非运动症状，张秀琳等［8］发现加减地黄饮子对PD患者口面部疼痛、慢性疼痛、神经根性疼痛、胀痛、骨骼肌疼痛、症状波动相关疼痛、夜间疼痛有显著影响，不仅可以降低疼痛评分，且能改善患者头摇肢颤、行动缓慢、腰膝酸软、善忘或神呆严重、手足出汗、头晕耳鸣、语言障碍、失眠多梦、盗汗颧红、口咽干燥、急躁时颤振加重等临床症状，升高患者血清5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及神经肽Y（NPY）含量。
1.2 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimer"sdisease，AD）俗称老年性痴呆，也是一种常见的神经系统退行性疾病。马天舒［9］研究表明地黄饮子加减在临床治疗中疗效显著，AD患者认知功能明显改善，生活质量明显提高。张丽等［10］研究表明地黄饮子能增强轻、中度AD患者的日常生活技能及认知能力，治疗后简易评定量表（Mini-mental state examination，MMSE）评分及Notch1信号蛋白、解整合素-金属蛋白酶10（Adisitegrin and metalloprotease10，ADAM10）水平显著升高，AD评定量表认知部分（Alzheimer"s Disease Assessment Scale-Cognitivesection，ADAS-cog）评分、日常生活能力评估量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）评分及β类淀粉前体蛋白内切酶1（Beta-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1）水平、丙烯醛浓度显著下降，与多奈哌齐对照组比较差异有统计学意义。贾茜等［11］研究表明地黄饮子能有效减轻AD患者的症状，同时提高患者的认知能力，且不良反应较少，治疗后治疗组患者简易智力状态检查量表（Mini-mental state examination，MMSE）评分、长谷川痴呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）评分显著高于多奈哌齐对照组。李枝朝［12］将地黄饮子基础方加入当归、丹参、党参治疗肾虚型老年痴呆兼有痰浊、血瘀者，总有效率高达96.2%。杨小珍等［13］研究显示加减地黄饮子联合电针治疗AD患者总有效率显著优于多奈哌齐联合电针治疗（93.67%vs72.22%），研究组患者的MMSE和ADL评分均高于对照组，可有效调节AD患者脂质代谢，改善血液流变性。张晓雷［14］研究表明地黄加减方可改善AD患者的临床症状，降血脂，降低血液黏度，调节自由基失衡，降低血浆中一氧化氮（NO）含量和一氧化氮合酶（NOS）活性，加快大脑血液流动速度。张娜等［15］研究表明地黄饮子对于AD患者健忘、智能减退、反应迟钝等临床表现具有突出的疗效，治疗组患者MMSE量表中计算力、回忆、语言分值及量表总分分值，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）中视空间与执行功能、注意力、语言、延迟回忆、抽象思维分值以及量表总分分值高于多哌奈齐对照组，差异有统计学意义。
1.3 糖尿病
糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，长期慢性高血糖可引起学习记忆能力下降，从而导致早期老年痴呆，且加快大脑老化的速度。郝淑莉［16］研究结果显示地黄饮子联合降糖药可有效降低血糖，糖化血红蛋白（HbA1C）及纤维蛋白原低于对照组（常规西药降糖）。郑春燕［17］研究表明地黄饮子合四物汤治疗2型糖尿病慢性并发症周围神经病变疗效显著，肢体疼痛、肢体麻木和皮肤瘙痒明显改善。杜春华［18］研究结果表明地黄饮子合四物汤联合西药常规治疗2型糖尿病周围神经病变临床疗效显著，与对照组（维生素B1、B6+甲钴胺）比较，正中神经的运动传导速度（MNCV）和感觉传导速度（SNCV）均提高。余环星［19］观察地黄饮子与西药联合治疗2型糖尿病合并脑梗死偏瘫失语患者的疗效和不良反应，结果表明，该法疗效显著，能明显改善神经功能，降低血糖，疗效优于单纯西药治疗，与西药治疗组比较，美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分下降，ADL评分上升。
1.4 心血管疾病
多项临床研究表明，地黄饮子对慢性心功能不全、冠心病等均有一定的治疗作用。赵丽娟等［20］研究表明本方能改善冠心病心功能不全患者的临床症状及预后。地黄饮子可缓解冠心病心力衰竭患者的临床症状，增强冠心病心功能不全患者左室射血分数，提高心率变异性，在温补肾阳、通心助阳、豁痰定惊、降气利水等方面疗效显著［21］。
1.5 其他相关疾病
除上述疾病外，还报道了地黄饮子治疗肾病、中风失语、皮肤病、骨病、老年病、男科、妇科、儿科等方面的临床研究［22］。刘雪景［23］观察中风后遗症患者应用地黄饮子的临床疗效，表明本方可有效改善患者失语等症状，且无毒副作用，治疗效果显著，并可增强机体免疫能力。贺建国［24］观察地黄饮子加减联合西药常规治疗对中风阴虚患者的临床疗效，总有效率高于单纯西药治疗（70.83%vs47.92%）。管相友等［25］用地黄饮子加益气通络法治疗中风遗留的半身不遂疗效显著优于常规西药治疗组，病程超过6个月以上病例的治愈率，治疗组为42.8%（4/7），对照组为0%（0/6）。
2.1 治疗帕金森病的相关机制
近年来，关于中医治疗帕金森病的实验研究十分广泛。蔡小军等［26］研究发现地黄饮子可延缓或治疗帕金森病，具有抗氧化应激、降低神经免疫炎症反应、抗凋亡、抑制蛋白质异常聚集、诱导自噬、改善线粒体能量代谢等作用。陈秀艳等［27］研究表明本方能调节下丘脑垂体肾上腺轴的功能，降低脑组织中单胺氧化酶（MAO）、脂蛋白含量，降低多巴胺（DA）神经递质的降解速率，抑制黑质区多巴胺能神经元损伤等，从而对PD模型大鼠有一定的治疗作用。成金枝等［28］研究发现地黄饮子可以增加PD大鼠血清总过氧化物歧化酶活性，减少血清脂质过氧化物含量，保护机体免受氧自由基损伤，为地黄饮子干预治疗PD提供了实验依据。
2.2 治疗阿尔茨海默病的相关机制
阿尔茨海默病与许多因素有关，关慧波等［29］研究发现地黄饮子可调节转tau基因果蝇mTOR信号通路中4E结合蛋白（4E-BP）及p70核糖体S6蛋白激酶（p70S6K）mRNA和蛋白表达，调控细胞周期，抑制凋亡，提高转tau基因果蝇AD模型的学习和记忆能力。帅月圆等［30］研究认为AD肾虚精亏证以能量代谢紊乱为主要特征，共同构成AD肾虚精亏证的证候生物学基础，而地黄饮子可能通过部分改善糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢的紊乱起到对AD肾虚精亏证的治疗作用。地黄饮子通过抑制炎性反应信号通路蛋白p38-NFκB的活性，降低促炎性反应因子（iNOS、COX-2、TNF-α和IL-1β）的表达，抑制胶质细胞激活，而改善AD小鼠脑内炎性损伤［31］。
2.3 其他机制
周雨慧等［32］通过研究发现地黄饮子加减方可以改善血管性痴呆模型大鼠的行为学指标，该机制可能与抑制炎症反应和改善胆碱能系统功能有关。地黄饮子可以提高衰老大鼠的学习记忆能力，通过降低大鼠衰老相关蛋白P16、P21的含量来延缓衰老［33］。刘王波等［34］研究表明地黄饮子通过增加脑梗死区Bcl-2（B-cell lymphoma-2）表达，抑制Caspase-3表达的影响从而降低急性脑梗死大鼠的神经细胞凋亡，为地黄饮子预防急性脑梗死溶栓后再灌注损伤提供了理论依据。席永斌等［35］研究发现地黄饮子可能通过调控Wnt/β-catenin信号通路中重要分子Wnt、Wnt1、β-catenin、低密度脂蛋白受体相关蛋白5（Low density lipoprotein receptor-related protein 5，LRP5）的蛋白表达来改善去卵巢骨质疏松模型大鼠的骨组织形态，进而发挥防治作用。吴相春［36］研究表明地黄饮子可明显改善大脑动脉栓塞模型大鼠的一般症状和神经功能，调节紊乱的HPA轴功能，促进热休克蛋白（Heat shock 70 kDa protein，HSP70）表达，抑制神经细胞凋亡。
地黄饮子由熟地黄、巴戟天、山茱萸、肉苁蓉、附子、五味子、肉桂、茯苓、麦冬、远志等组成，是平补肾阴肾阳之方。目前地黄饮子中多种有效成分已被学者广泛应用于临床多种疾病的治疗。
3.1 组方中治疗帕金森病的有效成分
梓醇是从地黄中提取出的环烯醚萜化合物，其具有抗凋亡、抗炎、抗氧化等多种药理活性，通过减少炎症因子的释放发挥神经保护作用，梓醇对腹腔注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD模型小鼠中DA能神经元具有抗凋亡、抗氧化、抑制炎症反应和促进神经再生等作用［37］。徐一达［38］研究发现山茱萸中有效成分马钱苷对MPTP诱导的PD模型小鼠具有神经保护作用。有研究表明五味子中有效成分五味子醇甲通过增强细胞的抗氧化能力从而抑制PC12细胞的凋亡损伤［39］。肉苁蓉中有效成分松果菊苷对PD大鼠纹状体及海马细胞外液中的单胺类神经递质的含量减少具有改善作用［40］。远志皂苷对PD模型大鼠具有神经保护作用，其机制与抗感染活性等密切相关［41］。
3.2 组方中治疗阿尔茨海默病的有效成分
刘倩倩等［42］观察梓醇对AD大鼠模型大脑皮质的保护作用，发现梓醇能够改善AD大鼠大脑皮质结构异常，升高M1受体表达。梓醇还可以对海马神经元细胞的凋亡产生抑制作用，可有效控制由谷氨酸过量引起的海马神经元凋亡［43］。刘莹等［44］研究发现远志皂苷能提高转tau基因果蝇AD模型的运动能力、学习记忆能力，延长其寿命。张敏［45］研究发现远志皂苷和茯苓多糖对多种化学药物所致学习记忆障碍模型小鼠学习记忆能力具有改善作用，二者能有效提高脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性并减低丙二醛（MDA）活性，从而减少氧自由基对小鼠的损伤。也有研究表明肉苁蓉总苷通过减少自由基堆积、清除体内过多的过氧化物，进而提高突触可塑性来改善学习认知功能［46］。山茱萸中山茱萸多糖对AD大鼠认知能力有改善作用，可能与降低海马区磷酸化tau蛋白（P-tau）表达量相关［47］。五味子醇甲可通过下调晚期糖基化终产物受体及其下游P38的表达改善APP/PS1双转基因痴呆小鼠海马和皮层神经元功能，进而改善小鼠空间探索记忆能力［48］。
3.3 组方中治疗糖尿病的有效成分
闫浩等［49］通过网络药理学验证了山茱萸多成分、多靶点、多途径调节的作用特点，预测了山茱萸在抗糖尿病中的主要作用机制，为后续实验研究提供物质基础和理论依据。钱阔等［50］通过研究远志皂苷对胰岛素抵抗小鼠症状改善的影响及其作用机制，发现远志皂苷对APP/PS1转基因AD小鼠的记忆障碍具有显著的改善作用，且抑制了脑组织氧化应激。肉桂多酚可减少细胞内内源性葡萄糖的产生，促进细胞对葡萄糖的利用，从而改善胰岛素抵抗［51］。
3.4 其他有效成分
地黄饮子中巴戟天富含糖类成分，如巴戟天寡糖、巴戟天醇提取物、巴戟天多糖等具有明确的抗抑郁功效［52］；
地黄饮子中山茱萸有效成分熊果酸可能通过提高过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活力，抑制脂质过氧化反应，对过氧化氢诱导的角质形成细胞损伤具有保护作用［53］。地黄饮子石斛生物总碱能明显抑制外源性内毒素脂多糖（LPS）对星形胶质细胞的激活，减少炎性因子的释放，提示其具有神经保护作用［54］。
综上所述，地黄饮子临床应用广泛，疗效显著，组成药物较多、成分多样，与人体相互作用非常复杂，其作用机制在分子水平强调多组分、多靶点、多途径协同调节作用。近年来，代谢组学继基因组学、蛋白组学、转录组学之后发展迅速，通过肠道微生物代谢、糖代谢、氨基酸代谢、脂类代谢、神经递质代谢、维生素代谢等代谢组学研究可判断生物体的病理生理状态，并有可能找出与之相关的生物标志物，为多组分多靶点协同的地黄饮子作用机制提供全新思路和策略。
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